国家自然科学基金2004～2013年药理学资助项目的回顾分析

彭 英，姜 威，段亚君，吴 镭

（1.中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京 100050；2.国家自然科学基金委员会医学科学部，北京 100085；3.中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所，北京 100050；4.南开大学生命科学学院，天津 300071）

药理学（pharmacology）是研究药物与机体相互作用及其规律和作用机理的一门学科。药理学的学科任务是为阐明药物作用机理、改善药物质量、提高药物疗效、开发新药、发现药物新用途、探索细胞生理生化及病理过程提供实验资料。药理学作为一门桥梁学科，在连接基础医学向临床医学的转化方面起到了至关重要的作用。国家自然科学基金委员会（National Natural Science Foundation of China，NSFC）以资助各领域的基础或应用基础性研究为主，2013年共资助各类项目三万九千余项，共计资助金额近240亿元人民币。药理学是医学基础研究的重要组成部分，始终在NSFC的资助中占重要比重。本文就NSFC 2004～2013十年间资助的药理学相关项目的基本情况做一概述，并介绍这些项目的主要研究内容及药理学的发展方向，以期为我国药理学研究工作者提供一定参考。本文统计的仅限于H31药理学代码下（H3101-H3113）的获资助项目，NSFC医学科学部其他代码（如药物学、中药药理等）、生命科学部和化学科学部代码下资助的有关药理方面的项目未统计在内。

1 资助概况

NSFC 2004～2013年药理学领域共资助1 752项课题，累计资助金额69 879.5万元。资助的项目和经费逐年稳步增长，且自2011年起资助力度明显增强（见表1）。其中，面上项目902项，占总资助比例的51.5%，资助金额36 788万元，占总经费的52.6%。2004－2010年面上项目平均资助强度22.4万元／项，2011－2013年资助强度明显增强，平均61.7万元／项，增长了1.75倍。青年科学基金559项，占总资助比例的31.9%，平均21.1万元／项。地区项目118项，占总资助比例的6.7%，平均49.7万元／项。2004～2013年立项的重点项目涉及药物耐药性的基础研究、神经退行性疾病的神经保护机理与药物新靶标研究、胰岛素抵抗与药物干预新靶点研究、心脑血管疾病防治药物作用新机制与新靶点、新型抗感染药物发现的基础研究、免疫应答与炎症的药学活性分子调控等药理学的多个方面，共资助27项，资助金额5 863万元。10年来，药理学领域申请的重大研究计划包括三大研究方向，共获得27项资助，资助金额2 355万元。其中，资助“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”9项，资助金额820万元；资助“非可控性炎症恶性转化的调控网络及其分子机制”17项，资助金额1 465万元；资助“情感和记忆的神经环路基础”1项，资助金额70万元。10年间，药理学领域共资助国家杰出青年基金项目11项，优秀青年基金项目6项。上海药物研究所丁健院士团队的项目“针对分子靶点的抗肿瘤药物发现及其机理研究”获创新群体项目连续资助。此外，共资助国际合作项目49项，其中，重大国际（地区）合作研究项目6项（表2）。

表1 2004～2013年NSFC资助的药理学领域的项目概况

10年间，药理学领域获资助的依托单位共185家，获资助50项以上的单位有9家，分别为中科院上海药物研究所、浙江大学、军事医学科学院、中南大学、中国药科大学、第二军医大学、中国医学科学院药物研究所、上海交通大学和中山大学（图1）。另有15家依托单位获得20项以上的资助。在抗肿瘤、神经精神和心脑血管药物药理方面，上海药物研究所、军事医学科学院和哈尔滨医科大学／第二军医大学获得的资助项目最多（表3）。

图1 2004～2013年药理学科获资助项目50项以上的依托单位

表2 2004～2013年NSFC资助的药理学领域的项目类别概况

表3 主要药理学研究领域获得资助前三名的依托单位

重点项目、重大项目、重大研究计划和重大国际合作与交流项目是NSFC研究系列资助的重中之重，获得资助的项目代表着国内和国际研究的前沿和热点，10年间，共资助64项，其中61项为上述23家依托单位获得（表4）。

表4 获得研究系列大项目的依托单位

国家杰出青年基金致力于培养我国药理学领域的领军人物，10年来药理学领域共获得11项资助。优秀青年科学基金自2011年开始启动，促进创新型青年人才的快速成长，为培育今后药理学的领军人物提供人才储备，2012和2013年共资助优秀青年基金项目6项。

2 主要研究内容

获得资助的项目研究内容紧密围绕着严重危害人类健康的重大疾病，如恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病及其并发症、神经退行性疾病、精神疾病、自身免疫性疾病和传染病等，研究重点放在探讨疾病的发病机制、发现药物作用的潜在靶点、寻找活性化合物并阐述其作用机制、考察药物的代谢特征及药物之间的相互作用等方面。前五位获得资助的分支学科为：抗肿瘤药物药理354项，占总项目数的20%；心脑血管药物药理275项，占总项目数的16%；神经精神药物药理254项，占总项目数的14%；药物代谢与药物动力学194项，占总项目数的11%；临床药理117项，占总项目数的7%。获得资助金额前五位的分支学科为：抗肿瘤药物药理资助金额14 499.7万元，占总金额的21%；心脑血管药物药理10 845.5万元，占总金额的16%；神经精神药物药理10 635.6万元，占总金额的15%；药物代谢与药物动力学6 227万元，占总金额的9%；抗炎与免疫药物药理5 826.5万元，占总金额的8%（图2）。

各分支学科的主要研究内容分别是：神经精神药物药理（老年性痴呆、脑缺血和帕金森病）；心脑血管药物药理（心肌缺血及心肌梗死、动脉粥样硬化和脑缺血）；老年病药物药理（老年性痴呆和骨质疏松）；抗炎与免疫药物药理（新型免疫抑制剂和抗炎药物及其作用机制、类风湿性关节炎和新型免疫调控的分子机制）；抗肿瘤药物药理（从发病机制分类为肿瘤耐药、肿瘤相关信号转导通路和肿瘤转移，从肿瘤类型分为肝癌、白血病和乳腺癌）；抗感染药物药理（艾滋病、肝炎和白色念珠菌）；代谢性疾病药物药理（糖尿病、肥胖和脂肪代谢异常）；消化与呼吸系统药物药理（肝纤维化、溃疡性结肠炎和肺纤维化）；血液、泌尿与生殖系统药物药理（白血病、肾间质纤维化和多囊肾）；药物代谢与药物动力学（具体药物的代谢特征、药物代谢酶和体内外新代谢模型、数据库及新评价体系的构建）；临床药理［心脑血管药物（抗血小板药、降压药、他汀类降脂药和麻醉药）、抗炎和免疫药物（免疫抑制剂、激素和嘌呤类）和神经精神系统药物（癫痫、脑缺血、精神分裂症等）］；药物毒理（生殖毒性、肝脏毒性和心脏毒性）。

图2 2004～2013年NSFC资助的药理学领域的各分支学科的资助项目情况

3 重要的研究领域及主题

3.1 重大疾病防治药物的新作用机制和新靶点的发现与确认 药物靶点是能够与特定药物特异性结合并产生治疗疾病作用或调节生理功能作用的生物大分子或生物分子结构。绝大多数靶点为蛋白质，包括多种受体、离子通道、酶、DNA、离子通道、激素与生长因子等。药物靶点研究将对药物的发现和开发具有极其重要的促进作用。发现和确认新的药物靶标将可能产生一批作用机制新颖的新药，为患者提供新的治疗机会。基因组学、蛋白质组学、生物信息学等研究领域的深入发展和现代生物技术手段的综合应用成为药物靶标发现的重要手段；已知药物的临床作用新发现及其机制研究，活性天然产物的作用机制研究等多是药物新靶标发现的重要线索。因此，发现和确认药物的新作用机制和新靶点的研究在药理学领域中居重要地位。

3.1.1 受体 受体是最主要的一大类药物作用靶点，迄今已发现作为治疗药物靶点的总数约500个，其中，受体尤其是G－蛋白偶联的受体（GPCR）靶点占绝大多数。寻找新的潜在的受体药物靶点，一直是药理学研究的热点，以下项目都属于此类研究，如“Nogo-66受体作为阿尔茨海默病药物治疗新靶标的研究”、“α7烟碱型乙酰胆碱受体与帕金森病的相关性研究”、“确认Toll样受体9（TLR9）结合CpG DNA结构域的实验研究”、“多巴胺D1、D2受体遗传多态性分析及其与药物反应差异的关系”等。除了我们熟知的肾上腺素能受体、多巴胺受体外，一些新的受体如辣椒素受体、Toll受体和核受体都可能成为潜在的药物靶点，具有重大的研究价值。近10年，NSFC资助的药理学项目中有关受体方面的研究约212项，占总资助的12%。

3.1.2 离子通道 离子通道是一类跨膜糖蛋白，它们在细胞膜上形成亲水性孔道，使带电荷的离子得以进行跨膜转运，是神经、肌肉、腺体等许多组织细胞膜上的基本兴奋单元，它们能产生和传导电信号，具有重要生理功能。离子通道是仅次于G蛋白偶联受体的药物作用重要靶点。NSFC近10年共资助了80多项有关离子通道的研究，如“线粒体ATP敏感钾通道作为脑缺血缺氧损伤治疗新途径的研究”、“Kir6.1／K-ATP通道：帕金森病神经保护的新靶标”、“酸敏感离子通道（ASICs）：小胶质细胞炎症免疫反应的重要调节蛋白”、“TASK-1通道所参与的局麻药心脏毒性作用机制”等。

3.1.3 信号转导通路 细胞内的信号转导通路广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节过程。在肿瘤、自身免疫性疾病、心脑血管性疾病和代谢性疾病中发挥重要作用。近年来，各种信号通路的药理学研究主要集中在通路抑制剂筛选模型的建立和通路在各种疾病中新作用机制的发现。特别是在肿瘤研究领域，多种信号分子和通路被确证为抗肿瘤药物的治疗靶点，分子靶向抗肿瘤药物的发展前景看好。自1997年首个小分子靶向药物Gleevec成功上市，至今已有30种针对各类信号通路的分子靶向药物上市，抗肿瘤药物研发正在经历从传统细胞毒类药物向分子靶向药物转变的重大变革。NSFC资助的信号通路研究涉及多个分支学科，包括“PDE5抑制剂抑制小胶质细胞活化抗脑缺血的cGMP通路相关机制研究”、“ERK1／2-CX43信号通路在β2肾上腺素受体激动剂抗心肌缺血／再灌注损伤中的作用”、“以PI3K-AktmTOR为通路的特异性抑制剂的设计、优化及信号转导研究”、“应用抑制Wnt信号传导通路治疗ADPKD作用机制的研究”、“恶性肿瘤发生中CAR／AhR信号通路对内质网氧化／硝化应激及CYP450表达调控机制的研究”等。

3.1.4 炎症 炎症反应是近年来药理学研究的热点，胶质细胞以及mTOR、TLR和NF-κB等各种炎症因子、炎症信号在心脑血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病及肿瘤发生发展中起重要作用，作为药物治疗靶点具有潜在的价值。“新型非甾体抗炎药基于TIR／NF-κB信号通路抗阿尔茨海默病神经炎症的机制研究”、“Toll样受体介导的TRIF信号通路在脑缺血预适应炎症抑制中的作用研究”、“低氧在非可控性炎症促进肿瘤恶性转化中的作用研究”、“非可控性炎症恶性转化过程中关键分子事件的研究”、“新型AMPK激动剂通过抑制“脂代谢紊乱－活性氧簇－炎症”途径改善非酒精性脂肪肝炎“等属于此类研究。

3.1.5 自噬 自噬是经典细胞内能量代谢和自我更新机制，在生物发育和维持机体稳态过程中发挥重要作用。研究发现，自噬不仅是体内的“垃圾处理厂”和“废品回收站”，自噬还是机体抵御病原体的入侵、抵抗应激反应、保卫细胞免受细胞内细胞器碎片和错误折叠蛋白引起的内质网应激损伤的重要效应机制［1］。自噬在机体衰老、心血管疾病、呼吸系统疾病、神经退行性疾病、自身免疫疾病及肿瘤发生发展过程中，均发挥重要作用。有关自噬的研究已经成为生物医学领域的前沿热点问题之一。近年来，药理学各分支学科均有自噬相关的课题获资助，如“自噬介导的外源性硫化氢保护脑缺血／再灌注损伤的机制研究”、“自噬／溶酶体途径在多巴胺能神经元死亡中的作用及药物干预”、“自噬在动脉粥样硬化血管平滑肌细胞丢失中的作用及调节”、“IL-17A抑制自噬和活化老化反应促进肺纤维化发展”等。

3.1.6 microRNA 微小RNA（microRNA）是一类长约22核苷酸的非编码单链RNA，由前体经酶作用而得，它是细胞的内源性物质，普遍存在于动植物中，高度保守，在生命体的生长、发育、疾病发生发展的过程中起到了基因调控作用，它与重大疾病，如肿瘤、心脏疾病、神经性疾病等都有着密切的关联，因此，成为新药开发的一个重要新靶点［2］。2008年，世界首例以microRNA为靶点药物临床试验启动，为核酸药物的历史翻开了新的一页。有关microRNA的课题近年来也逐渐增多，如“miRNA-132逆境应答诱导海马突触可塑性异常在抑郁症中的作用及机制”、“中药复方丹参滴丸对缺血心肌保护作用新靶点-microRNA的分子机制研究”、“基于ceRNA与miRNA“网络对话”研究胰岛细胞炎症“微环境”与功能及探索抗糖尿病药物新策略”、“microRNA表达水平及相关基因多态性对肾移植病人环孢素A浓度的影响”等都属于此类研究。

3.2 新模型的建立和应用

3.2.1 整体模型 在动物整体水平建立真实模拟人类疾病的模型，是在体功能分析、疾病发病机制探讨、药物新靶点发现及临床前药效学评价等生物医学研究的必要条件，具有十分重要的科学意义和临床意义。如“HCV丝氨酸蛋白酶小鼠体内表达模型的建立及其在药物评价中的应用”等项目都建立了新型目的基因体内表达的小动物模型。而“自噬基因atg5作为神经退行性疾病新药靶和新模型的研究”和“斑马鱼作为药物发育毒理学早期快速评价平台的研究”等项目利用斑马鱼构建了新模型，用于医药学领域的基础研究。

3.2.2 离体模型 利用靶基因或靶蛋白构建的各种细胞、噬菌体、酵母等的离体模型，是特异性药物筛选的有效工具。如“基于GLUT4转运的抗2型糖尿病药筛模型的建立和应用”用红色荧光蛋白TDimer2和pH敏感的绿色荧光蛋白pHluorin共同标记胰岛素敏感的GSV相关蛋白IRAP，建立稳定表达该融合蛋白的脂肪细胞系和骨骼肌细胞系作为药物筛选模型，为2型糖尿病的治疗和研究提供新的思路和新靶点。“HIV蛋白酶抑制剂药物体外大规模噬菌体筛选模型的构建”构建了带有HCV核心蛋白固相化标记的含较完整HIV-1 PR靶序列结构域的噬菌体PR核心识别序列随机突变体展示文库，使用抗HCV核心蛋白单克隆抗体结合PR切割，筛选高度PR敏感的单克隆噬菌体，并以此为基础构建新的PI类药物体外噬菌体筛选模型。酵母作为单细胞低等真核生物，既具有类似于原核生物生长周期短、易培养、基因操作简便等特点，又具有一般真核生物的特性，已被广泛开发作为外源基因表达系统。“基于酵母RNA三杂交的高通量端粒酶特异抑制剂筛选模型的建立及其应用”是以酵母表达体系构建的药物筛选模型。

3.2.3 体内、外代谢模型的构建与应用 由于各种细胞工程、组织培养和基因操作技术的成熟和发展，构建不同水平的模型，探索药物代谢过程或调控机制的研究获得很大关注。另外，随着药代评价在新药研发阶段的普遍参与，开发高通量筛选模型和技术也成为药代动力学发展的一个重要方向。“基于TALEN技术的细胞色素P450基因敲除大鼠模型的构建与应用”、“基于三基元过程的纳米药物药动学模型的研究”、“具有非典型释放、吸收、分布、代谢、清除动力学性质药物的给药系统药动学理论与建模”、“中药（单体）-CYP450酶相互作用的高通量cocktail模型构建和机制研究”、“功能性肝细胞模型用于新药肝脏代谢分布研究”和“细胞药物代谢动力学新技术及新模型的研究”等项目构建了不同水平的药代模型，为研究药物的生物转化提供了很好的工具。

3.3 新技术和新方法的建立和应用 目前，药理学大多数仍沿用经典的、公认的实验方法，这对于保障药物研究安全、有效、可控是必须的。但技术创新也是新药发现的原动力，药理学领域在其他学科的支撑下，新技术、新方法的不断建立为新药的发现和新理论的诞生提供了有力支持。这既包括国外新技术新方法的引入、消化和吸收，也有国内自身的原始创新性工作。基因组学、代谢组学、转录组学、蛋白质组学等研究方法不断被引入药理学研究中，一些最近发展迅速的高灵敏度、实时动态检测的影像学技术也不断被药理学所采用，成为研究药物作用机制的常规检测手段。NSFC鼓励此类的研究。“利用RNA干扰技术治疗小鼠高胆固醇血症的研究”、“非可控性炎症调控网络体内定量监视预测技术研究”、“利用荧光共振能量传递技术建立抗艾滋病中药文库的筛选体系”、“应用活细胞影像分析技术研究肝药物转运体OATP1B1的调节剂及其机制”等项目都属于此类研究。

3.4 个体化治疗 恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病等重大疾病严重威胁人类健康，药物治疗是重大疾病的主要干预措施。但绝大多数药物在约1／3的患者中不能取得满意疗效［3］。药物的安全性和有效性已成为制约国民健康和社会发展的重要因素。疾病的个体化防治在国外已成熟开展，国内的发展也呈现欣欣向荣的景象。个体化治疗是指用个体的遗传学或其他信息进行有个体针对性的医疗实践和决策，是未来医学发展的重要方向。近10年来，药理学领域资助的有关个体化治疗的研究内容主要集中在以下三个方面：（1）识别与优化参与重大疾病发生的一批相关基因多态性和单核苷酸多态性，以期发现影响重大疾病发生和预后的分子标志谱／物。如“基于GPIIb／IIIa遗传多态性的抗血栓药物个体化治疗研究”和“FOXP3基因多态性对肾移植患者环孢素药效学的影响及机制研究”等属于此类研究。（2）基于药物基因组学和药物代谢组学，研究药物代谢酶（如 CYP3A4、CYP3A5、MDR1、CYP4F2等）及转运体的遗传多态性与环孢素A、他克莫司、华法林、氯吡格雷、奥氮平、甲氨蝶呤、地高辛、表柔比星、多奈哌齐和磺脲类等药物作用的个体差异的关联性，为指导个体化用药提供科学依据。此类研究约20多项，如“中国汉族人他汀类药物的药物基因组学研究”、“相关代谢酶基因多态性与环磷酰胺在SLE病人中疗效和不良反应相关性研究”、“中国汉族人 PXR基因新发现的 SNP功能及对CYP3A4表达的调控作用研究”等。（3）研发重大疾病早期诊断、预后判断和指导个体化临床治疗的新技术、新方法。如“建立基于核酸侵入信号扩增反应的循环肿瘤DNA突变检测新方法”等项目。

3.5 耐药 耐药性是人类健康的一大棘手问题，不仅细菌性感染对抗菌药物产生耐药，以致一度几乎灭绝的结核菌感染由于产生耐药成为人类健康的杀手；肿瘤耐药、病毒变异、超级细菌纷纷向人类健康提出了严峻的挑战。

3.5.1 细菌、真菌和病毒耐药 耐药性细菌的传播和流行给临床抗感染治疗带来巨大的困难和挑战。根据耐药机制，可将细菌耐药分为天然耐药（固有耐药）和获得性耐药。天然耐药是由染色体所决定的，不同的细菌细胞结构与化学组成不同，使其本身对某些抗菌药物天然不敏感。获得性耐药是由于敏感的细菌发生基因突变或获得外源性耐药基因所产生的。由于新的抗菌药物不断被研究和应用，细菌耐药性也会不断发展与改变。药理学领域在此方面的研究集中在细菌耐药机制的研究和新型抗耐药菌药物的作用机制等方面，如“革兰阴性杆菌的质粒介导耐药机制研究”、“基于细菌多重耐药外排泵转运子AcrB及其调控系统研究青蒿琥酯的抗菌增敏作用机制”、“粘细菌产生的抗革兰阴性“超级细菌”的次级代谢产物研究”和“抗多重耐药结核分枝杆菌高活性化合物作用机制的研究”等。

近年来，随着艾滋病的传播，肿瘤的放疗、化疗，器官移植后免疫抑制剂的使用，广谱抗生素的大量使用，以及导管等越来越多等生物材料应用于人体，真菌感染率不断增加，尤以白念珠菌感染最为普遍。NSFC药理学资助项目的研究重点在考察白色念珠菌的耐药机制和新化合物的研发，如“白念珠菌耐药蛋白Rta2p的活性位点及其抑制剂研究”、“白念珠菌耐药性产生的分子机制研究”和“脂筏参与白念珠菌耐药性形成的机制研究”等。

艾滋病和流感都严重危害人类健康。HIV是一种很容易产生耐药性的病毒，而流感抑制剂的广泛使用导致耐药毒株频繁出现，使现有药物的使用面临瓶颈。“第三代HIV-1膜融合抑制剂西夫韦肽的耐药性产生机制研究”、“酶学及热力学研究：天然产物抗HIV机制及作用特点”、“流感病毒神经氨酸酶（NA）的结构、靶向药物设计与耐药机制研究”等项目重点研究了HIV和流感病毒的耐药性问题。

3.5.2 肿瘤耐药 肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生耐药性是化疗失败的重要原因，也是化疗急需解决的难题。肿瘤产生耐药性的生化机制主要包括肿瘤细胞内药物减少、药物作用受体或靶酶以及代谢转化改变等。产生耐药性的原因非常复杂，现已了解的耐药机制还远不能解释所有的耐药现象。因此，肿瘤耐药是肿瘤研究领域最重要的科学问题之一。NSFC药理学领域近10年在耐药新靶点、参与耐药的信号通路、化合物的新耐药作用机制等方面共资助了相关研究58项，如“Tec酪氨酸蛋白激酶参与DNA损伤性化疗引发的肝癌多药耐药信号调控”、“基于化学生物学的耐药白血病治疗新靶点的发现”、“肺癌相关基因eIF3A多态性与化疗耐药的关系及分子机制研究”、“从影响RIP1泛素化探讨p62在人卵巢癌细胞顺铂耐药机制中作用的研究”、“自噬抑制剂增强顺铂抗耐药性食管癌的作用及其机制研究”等项目均属此类研究。

3.6 复杂疾病的网络调控及其药物干预机制 由于疾病机理的复杂性，“一个药物，一个靶标，一种疾病”的理念不能完全满足人类对于疾病的认识和药物研究的需求。随着系统生物学研究的发展，以系统生物学和网络生物学基本理论为基础的网络药理学应运而生［4］。网络药理学试图突出整体性、系统性的特点，将药物作用网络与生物网络整合在一起，从而更好地理解药物和机体相互作用。在网络药理学研究的指导下，多靶点作用药物以及多靶作用药物联合使用成为药物及临床研究的热点［5］。药理学领域近年来有关多靶点药物、疾病的网络调控和代谢网络调控方面的研究也逐年增多，如“蛇床子素对肺动脉高压的网络调控作用与机制研究”、“花生四烯酸为靶标的代谢网络介导 OPG／RANK／RANKL对绝经后骨重建过程的调控机制研究”、“基于microRNA调控网络的抗动脉粥样硬化药物网络药理学研究”、“基于PXR-UGT代谢网络研究炎性肠病－肿瘤演进中丹参酮IIA级联葡萄糖醛酸结合代谢与药效学调控机制”等都属于此类的研究。

3.7 生物标志物的发现 生物标志物（biomarker）是指各种环境因素对生物体系作用所引起的生化、生理和免疫等可测定的改变，通常指分子量小于1 000的小分子化合物，常用于疾病诊断、毒性研究等。随着各种组学研究的深入，以及分子生物学、细胞生物学诊断技术的发展，生物标志物的研究也得到蓬勃发展。生物标志物对于疾病的鉴定、早期诊断及预防、治疗过程中的监控都能起到很大帮助。因此，寻找和发现有价值的生物标志物具有重要意义，并将成为未来医药学发展的主流走向。如“从肺癌cDNA文库中筛选新的肿瘤标志物及其功能研究”、“吉非罗齐及其主要二相代谢物抑制肌细胞分化生物标志物的发现和确认”、“靶向c-Met抑制剂药效监控标志物的发现研究”都属于此类研究。

代谢组是反映机体状况的分子集合，基因、环境、营养、药物（外源物）等因素均可反映在代谢组中。与其他组学相比，代谢组学由于与表型更为接近，因此，更适合于生物标志物的研究。选择适宜的实验动物及研究方法，可以利用代谢组学发现与疾病发生、药物治疗相关的内源性生物标志物，也是转化医学研究的重要内容。“代谢组学研究系统性红斑狼疮的临床生物标志物和糖皮质激素治疗作用”、“代谢组学方法研究糖尿病肾病生化代谢的异常变化及早期诊断生物标志物”、“利用斑马鱼模型研究血管生成相关的代谢生物标志物”等项目都是采用代谢组学技术寻找生物标志物的研究。

另外，对于药物副作用标志物的检测能及时有效地监控服药后病人副反应，有利于医生及时调整用药方案。如“基于细胞代谢－转运组学技术筛选异烟肼肝损伤的早期标志物”、“吡嗪酰胺大鼠肝毒性作用机制与毒性生物标志物研究”属此类研究。

3.8 表观遗传调控 表观遗传（epigenetic）是在没有细胞核DNA序列改变的情况时，基因功能发生的可逆的、可遗传的改变，是近年来生命科学的重大发现和研究热点之一［6］。表观遗传现象主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰以及非编码RNA调控等。DNA甲基化是最常见的，也是目前研究最多的表观遗传现象之一。如“细胞色素P4502C19特异性表达的表观遗传学调控机制”、“基于胎肾上腺甾体合成关键基因表观遗传修饰改变的化合物发育毒性评价研究”、“NLRC5与DNA甲基化修饰调控枯否细胞NF-κB对肝纤维化的影响”为此类课题。组蛋白的修饰包括组蛋白磷酸化、乙酰化、甲基化、ADP-核糖基化等过程。尤其是组蛋白乙酰化、甲基化修饰能为相关调控蛋白提供其在组蛋白上的附着位点，改变染色质结构和活性，在核受体介导的基因转录调控中发挥着重要作用。如“人肝脏发育过程中CYP3A基因亚型选择性表达的表观遗传调控机制”、“孕烷X受体介导的CYP3A4基因转录调控的表观遗传分子机制的研究”、“组蛋白去乙酰化酶抑制剂干预药物耳毒性的表观遗传机制”、“HPV感染恶化宫颈癌进程中表观遗传调控网络的建立与关键调控靶点的发现”等为这类课题。

4 十年间我国药理学学科发展的特点及存在问题

4.1 药理学定位的变化及我国药理学研究的特色 药理学是以生物学和医学为基础，研究药物和机体相互作用及其规律和作用机制的一门综合性学科。随着科学技术的发展，越来越多的新兴科学和技术相互交叉融合，不断拓展着药理学学科的内涵，使药理学呈现了一些新的特点和趋势。

4.1.1 与我国社会需求密切结合 《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006～2020）》中指出，我国人口与健康领域需要有效防治重大疾病，并将心脑血管疾病和肿瘤等重大非传染疾病防治列为重点领域的优先主题。药理学项目的申请也紧密围绕这一国家重大需求，立足于恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病等严重危害人民健康的重大疾病，这3个研究领域的基金项目占药理学资助项目总数的50%，资助总金额的52%，成为药理学研究的新趋势。

4.1.2 与我国传统医药学密切结合 天然药物化学研究是我国的优势和强项，其发展在国际上占有重要地位。已经发现一批结构新颖、功能独特的天然来源活性物质。我国药理学工作者深入研究并阐明了其分子机制，已经在治疗肿瘤、心脑血管、神经精神疾病、糖尿病等的活性天然产物成药性基础研究等方面取得突破性进展，并研发了一批具有一定国际影响力和竞争力的新药。如我国科学家将芹菜籽提取物丁基苯酞开发成我国第一个具有自主知识产权的抗脑缺血一类新药，并在临床上取得很好的效果；发现黄连提取物小檗碱具有降低血中胆固醇和甘油三酯的药理作用，对其药效和分子机制进行了系统研究，研究成果发表在Nature Medicine上，为寻找新型降血脂药物提供了新的理论依据［7］；从石蒜碱衍生物中发现了全新的Wnt／β-catenin信号通路小分子协同激活剂，开创了Wnt／β-catenin信号通路调节的新思路，研究论文发表于国际著名期刊Nature Chemical Biology上［8］。

4.1.3 新理论、新技术、新方法大量引入，拓展了药理学研究范畴 近年来，我国药理学研究紧紧围绕国际研究前沿，不断采用新技术、新方法开展药物的作用机制研究。如有关自噬的研究34项，干细胞的研究26项，miRNA的研究13项，神经精神、心脑血管、肿瘤、代谢性疾病和免疫性疾病等药理学领域均有涉及。各种组学的理论和研究方法不断被引入药理学研究中，这些方法部分克服了传统生物学研究固有的局限性，从疾病网络调控的层次上研究疾病的发病机制，促进了网络药理学的发展，从系统角度去探索药物的多靶点作用机制。一些先进的技术如细胞重组技术、转基因和基因敲除动物模型的构建，以及分子影像学技术也不断被药理学研究所采用，成为研究药物作用机制的常规手段。

4.2 加强学科交叉，提高原创能力 从药理学发展的趋势来看，学科交叉非常重要，不同学科的交叉和碰撞推动了原创成果的涌现。科学前沿的重大突破、重大原创性发现，大多数是多学科交叉融合的结果。NSFC非常重视学科交叉，重大研究计划就是紧密围绕国家重大战略需求和重大科学前沿，通过战略性方向引导和优势整合，成为一个协调的“项目群”，促进学科的交叉融合。2007年起实施的“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”和2010年起实施的“非可控性炎症恶性转化的调控网络及其分子机制”，即以化学、药理学和生物学等多学科合作的方式展开，将系统生物学、生物调控网络等新思路引入药理学研究中来，为新的活性化合物、新的药物作用机制和新靶点的发现奠定了基础。

但如何更加有效、更加主动、更加有针对性地加强与其他学科的合作研究和交叉融合，仍然是我国药理学工作者需要认真思考和面对的问题。我国药理学研究模式的相对封闭，药理学学科带头人知识结构的欠缺，目前的科研评价体系和评价方式带来的副作用等等都影响着学科的进一步交叉和合作。

4.3 发挥好基础医学和临床医学的桥梁、纽带作用，促进转化医学的发展 转化医学的核心是将基础研究成果有效地转化为临床应用，而临床上遇到的问题又反馈给实验室，从而引导基础研究的方向和内容，强调“从实验室到病床旁的连接”［9］。药理学研究处于转化医学的枢纽地位。药理学的使命就是借助各种最新的技术，如基因组、转录组、蛋白质组、代谢组等系统生物学的技术，还有生物信息学和人源化的动物模型，整合各个基础与临床学科知识，建立更适合现代创新药物研发的药理模型、理论和方法，从而更有效地促进转化［10］。药理学应进一步加强基础医学新技术、新方法、新学术思想的吸收转化，针对临床实践提出的问题，包括临床药物治疗中出现的新问题开展深入研究。我国人口众多，疾病谱广，我们药理学工作者应该充分利用国内的特色和资源优势，与临床医生通力合作，建立规范化、规模化、系统化的疾病样品库。在此基础上进行系统、深入研究，以期发现新的生物标志物和药物作用新靶点。

4.4 重视人才队伍建设，培养具有世界竞争力的优秀学科带头人 人才是科学研究竞争的核心和决定力量，培养具有世界竞争力的优秀人才是NSFC的重要目标。通过不同类型、不同强度的资助，我国药理学基础研究队伍已经具备一定的规模和实力，重点项目和国家杰出青年科学基金项目一定程度上代表了我国药理学队伍的前沿力量。但人才分布存在着一定领域分布不均衡的现象，如11名国家杰出青年基金获得者的研究方向集中在神经精神药物药理（5人）、心脑血管药物药理（2人）、抗肿瘤药物药理（2人）、代谢疾病药物药理（1人）和抗感染药物药理（1人）。优秀青年科学基金和重点项目也主要分布在这几个领域。

4.5 关注弱势领域，推动学科的均衡发展 药理学各领域申请的项目分布不均衡，多数集中在抗肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病药物药理以及药代动力学研究和临床药理方面，而消化、呼吸、血液、泌尿与生殖系统药物药理的研究偏少。仅就神经药理获资助项目而言，选题也比较集中，脑卒中、老年性痴呆和帕金森病等领域的项目较多。一方面，说明这些领域的重要性和我国的人才优势，同时，也提示我们应重视学科发展的均衡性，加强对弱势领域的关注。如精神药理学，目前，中国抑郁症、精神分裂症、药物成瘾和自闭症的发病率都比较高，也是重大的社会问题，应引起各方关注。

4.6 坚持基础研究的系统性，长期积累、深入的研究才能带来更多原创性学术思想的产生 我国药理学研究正处在一个大发展的历史阶段，要迈向更高的台阶、产生出在世界具有重大影响的原创科学成果需要我们坚持长期、系统、深入的研究。现阶段，药理学的基础研究中还存在系统深入研究不够的状况，部分科研人员还热衷于追赶研究热点。国家自然科学基金应该更多地资助那些踏踏实实、兢兢业业、长期系统深入研究的科研团队，使他们能结出更多的创新之花。4.7 动物模型研究应引起更大重视 建立符合人类疾病特征的动物模型，是解析疾病的发生发展过程，探讨发病机制的重要基础，也是研究药物作用机制，发现药物作用新靶点和临床前药效学评价的必要条件，意义重大。医学科学部近年已设立专项经费用于支持疾病动物模型的研究。遗憾的是，迄今为止，药理学学科的疾病动物模型项目申请数量较少。目前，转基因和基因敲除动物模型在药理学研究中有着非常重要的应用价值。其特色之处在于人们可以利用转基因和基因敲除技术，将分子、细胞和动物整体水平相结合，从而能够跨越时空地研究目的基因在整体动物中的表达和调控规律。因此，认真总结疾病动物模型建立的理论和方法，建立表达相关靶基因的动物模型仍然是药理学工作者今后努力的方向之一。

5 总结和展望

从整体上看，NSFC 10年来对药理学相关领域资助的项目数和经费都在快速提高；从基金的完成情况看，部分项目取得的研究成果已经达到了国际先进水平。中国科学院文献情报中心对2002～2011年中国与世界医学科学发展态势进行评估，得出的结论是：2002～2011年间，中国医学各分支学科取得了快速进步，但各分支学科发展参差不齐，尤其是学术影响力和重要成果产出能力亟待提高。8个分支学科（中医药除外）中，药学是中国国际排名最为靠前的分支学科，在2007～2011年的SCI论文居世界第2位，而同期有4个分支学科的世界排名在10名之后。除药学外，其余7个医学分支学科的引文排名和高被引论文数均在世界10名之后［12］。虽然，药理学只占药物学的半壁江山，但从这组数字中也可看出药理学发展取得的可喜成就。

10年来，我国药理学各领域的发展始终与国际上的研究热点和前沿紧密联系，呈现蓬勃发展之势，并已经在国际上占有一席之地。但仍存在一些问题，比如许多项目围绕某类药物的作用机制或耐药机制展开研究，但多数机制研究停留在对药物生物活性的描述上，针对新靶点发现和分子机制深入研究的项目仍显不足，此外，学科发展不均衡也应引起足够的重视。药理学应更加注意学科交叉，及时引进基础学科的新思路、新方法和新技术，同时还应密切联系药物的临床应用，为临床服务，真正起到桥梁学科的作用。药理学还应结合药物化学的优势，运用经典的或有特色的化合物分子作为工具药，去发现新的药物作用机制或可能的潜在药物作用靶点。我们药理学的研究既要跟踪前沿，也要创新，去创造前沿和热点。

我们坚信在支持基础研究、坚持自由探索、发挥导向作用的宏观战略指导下，NSFC对药理学领域的持续稳定资助，会对药理学研究和学科发展提供强劲的助推力，为我国药理学研究水平保持世界前列提供一个有效的平台，期待下一个十年我国药理学基础研究能够在世界前沿占有更多阵地。

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