基因测序，天使还是魔鬼？

常聪

继中国卫计委要求规范产前基因检测后，基因测序技术再爆新闻。

近日，浙江省瑞安市检察院依法批捕一起利用香港医疗机构检测孕妇血液非法鉴定胎儿性别实施人工流产的案件。

基因测序技术已经在临床快速和精确诊断中起着不可替代的作用。孕前检查、疑难疾病诊断、肿瘤预防和治疗、公共卫生突发疾病，医学领域正享受着生物技术进步带来的最直接的福利，与此同时，由基因测序引起的争议也浮出水面。

助力肿瘤防治

美国影星安吉丽娜·朱莉的大胆决定让很多人再次对她的果敢钦佩不已。她发表声明称，通过检测已经证实自己携带有乳腺癌易感基因1（BRCA1），遗传自母亲。医学研究已经证实，携带该基因者罹患乳腺癌、卵巢癌的风险将比正常人高出70%-80%，因此她决定接受手术，预防性切除乳腺。日前她已经在接受手术后再度回到人们的视线中，并且宣称将择日再接受卵巢的预防性切除。

随着人们生活水平的提高、寿命延长，更多的慢性非传染性疾病患病率增加，不仅影响患者的生活、增加医疗费用，还带来沉重的社会和经济负担。为此政府部门、医生都提倡预防胜于治疗，要将“健康战线”前移。对于那些已经确立了易感基因、致癌基因的肿瘤，预防的一个利器就是基因测序——通过基因测序可以了解自己患病的风险，针对性地采取预防措施。预防措施不仅仅是像朱莉一样接受手术，而且可以通过生活方式的改变来降低发病风险。比如携带家族性大肠息肉（FAP）的易感基因者，可以通过多吃十字花科蔬菜（西兰花、花菜）、粗粮及戒烟来降低发病的风险。

目前对肿瘤治疗的一个趋势是提倡“靶向性”，其中的重要指征即是基因分型。例如，非小细胞肺癌患者，若表皮生长因子受体（EGFR）基因存在突变，则可以接受某类靶向药物治疗，疗效和安全性都比传统化疗显著提高，而不具备该突变的患者，则可以节省盲目接受靶向治疗的高额花费；在大肠癌的治疗中，KRAS基因的突变也对治疗方案的制定具有重要的参考价值；在乳腺癌患者中，人表皮生长因子受体2（HER2）基因突变的患者接受某个针对性靶向药物治疗也有明显的临床疗效。

除了应用在肿瘤防治上，基因技术还有更广泛的用途。

2003年的SARS是对我国应对突发公共卫生事件能力的重大考验。经过那次考验，我国建立了应对此类事件的应急预案和体系，其效果在后来的2009年H1N1流行中得到了验证。细心的人不难发现，不论是应对H1N1，还是近期的H7N9禽流感，基因测序都已经成为确诊感染原的主要途径。

在新闻报道中，我们都可以看到，卫生系统在接诊发热咳嗽病人时，首先会取患者咽拭子DNA，送到CDC进行测序结果比对。若序列符合，则可以确认为病毒感染病例。这样的技术在我们应对病毒感染暴发等公共卫生事件的初期至关重要，因为这可以帮助我们快速确定感染原，通过已有的信息来制定预防和控制其流行的策略。

在临床中，基因测序技术还可用于诊断一些先天性基因突变疾病和感染性疾病（如乙肝和艾滋病）等。

背负的争议

不仅医疗和公共卫生领域，基因测序在生命科学研究、法医、亲子鉴定等各个领域都有广泛的应用。随着技术的不断进步，其背负的各种争议也不断升温。

基因测序的结果隐藏着大量的隐私信息，确保这些信息的安全性、保障参试者的隐私，需要配套的制度。目前，许多研究团体通过抽取血样获取患者的基因信息用于研究，患者多数时候并不知情。如何保护这些人的知情权，是值得思考的问题。英国的做法值得借鉴，英国卫生部去年启动一项基因组测序计划，在其国民健康系统（NHS）中优先为癌症、罕见病以及传染病患者进行基因测序，以指导个体化治疗，同时也将出台配套的制度保护患者的信息，贯彻患者知情自愿的原则。

在产前诊断方面，采用基因测序来筛选人工授精的胚胎，虽然可以保证优生优育，但却饱受伦理学家的诟病。“选择性生育”的伦理学争议从未停息——人类凭什么扮演“上帝之手”来决定谁能够来到这个世界上？

另外，上文提及的朱莉的做法，许多人甚至医护人员都不太接受，他们认为此举有过度医疗的嫌疑。所谓的患病风险只是一个统计学的概念，没有人能准确预测疾病会不会发生、将在何时发生。而预先进行相应的切除手术，在很大程度上会影响人的生理功能、健康状况，乃至家庭关系。因此，如何正确理解测序的结果，如何面对所谓的患病风险，如何理性地预防这些风险，都是需要人们去摸索和适应的问题。

去年年底，纽约时报记者在其网站上发文称，自己接受了美国3家公司提供的基因检测服务，但结果却有明显的差异。例如，对于银屑病（俗称“牛皮癣”）的患病风险预测，一家公司认为他的患病风险比一般人群高出1倍多；而另外两家公司则认为其患病风险低于一般水平。在风湿性关节炎、糖尿病、冠心病的风险预测中，几家公司的结论也不一致。

专家称，因为每家公司的分析结果都基于一系列不同的研究，因此其结果肯定存在差异。但让人不解的是，每家公司给出的“一般人群平均患病水平”都有差异。因此，在更详细的行业标准出台之前，急于通过基因检测了解自己未来健康状况的人们，可能会纠结于“更相信哪一家公司的服务以及测试结果”。

针对这样的问题，近日，美国国家标准与技术研究所（NIST）宣布，其已经建立了世界上首个DNA测序的标准序列。通过应用5种不同测序技术、超过14次测序检测，NIST确认了某个DNA序列为标准序列。今后，通过对比测序结果与这个序列的差异，将可以判定某个测序仪的准确性和可靠性。NIST希望，通过该标准的建立，可加速相关测序技术向临床产品转化和推广应用的速度。

不可否认，基因测序是一个快速而蓬勃发展的技术，带来了革命性的进展和丰硕的成果，也催生和推动了一系列产业，但如同一个过快生长的孩子，不可避免地会营养缺乏，行业标准、法律法规、伦理规则如何适时地介入，以保证他健康地长大，是值得相关各方专业人士思考的问题。endprint

临床如何应用

复旦大学附属华山医院刘杰教授在我国消化领域较早倡导转化医学研究，他的多项重要成果都是通过将基因测序等基础研究技术与临床发现结合而完成的。

刘教授首先介绍了目前测序技术应用于临床的几种方式。其一，用于单个或多个基因单核苷酸多态性或突变的检测，以预测肿瘤以及其他慢性疾病的未来发病风险。其二，用于指导肿瘤以及其他疾病的个性化治疗。比如在乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌的治疗中，基因检测技术不仅能够寻找到具有药物靶点的患者，还能根据其结果分析患者肿瘤进展、复发和转移的风险等等，即通过测序结果来判断患者的预后。这些应用目前在国外较为成熟。其三，针对单核苷酸多态性（SNP）、基因拷贝数多态性（CNV）的分析，用以判断患者对某类药物（例如抗凝药、化疗药物）的代谢情况，以指导个性化用药的疗效和安全。其四，针对表观遗传学的检测，即检测基因的甲基化等状态。这些因素可作为肿瘤的诊断标志，也影响疾病的进展，可根据表观遗传学的差异将患者分群治疗。

然而，测序技术的发展速度显然已经超过了人们的预期，人们需要时间来“消化”该技术进步带来的海量信息。刘教授强调，如何解释测序的结果，是需要生物信息学家、遗传学家及临床专家们努力学习和攻关的问题。

目前市场上有各种检测产品可预测某些重大疾病的风险，其得出的结果却可能有较大的不同。刘教授说，这可能是因为检测的基因不同或检测的程度不同，就好像用卫星看地球，在不同的放大倍数下，看到的是不同层面的信息，然而这些信息目前对于临床专家来说，部分仍然像是无字天书——我们知道其中含有健康的奥秘，但我们尚未找到完全读懂它的方法。

可以说，在目前的阶段，临床尚缺乏一个理想的预测模型，也无法判断哪种检测更优越，而贸然接受这类检测将给受试者带来不必要的焦虑和困扰。但不可否认，基因测序技术给人们勾画出了一个非常令人向往的美好世界——可以预测疾病、可以提前预防、可以筛选患者、可以个性化治疗。

但美梦成真的必需步骤，是有临床专家与基础科学家们共同开展大规模的研究，建立以及验证预测重大疾病风险的模型。这可能需要一段较长的时间，例如，在上世纪80年代，人们就已经发现了与囊性纤维化（CF）有关的基因突变，然而从突变基因发现到其靶向药物问世，差不多花了20年时间，最近，基于基因测序技术的新发现，FDA才批准了其新的适应证，批准该药物用于更多基因型的CF患者。

值得欣慰的是，我国已经意识到基因测序对临床可能产生的重要影响，已经开始推进相关工作的试点申报，这样的大环境将有助于基因测序技术在临床应用方面的蓬勃发展，进而真正造福于广大患者。endprint