女性心血管疾病病理生理机制及危险因素特点

女性心血管疾病病理生理机制及危险因素特点

项美香

项美香，医学博士，主任医师，教授，博士生导师，浙江大学医学院附属第二医院党委副书记，心脏中心、心内科副主任，心内2病区主任兼滨江院区心内科主任。1988年6月毕业于浙江医科大学临床医学系获学士学位，1996年获浙江大学医学院心内科医学博士学位。曾分别赴德国基尔大学医院心内科和美国哈佛大学医学院Beth Israel Deaconess医学中心心内科访问交流2年余，并完成博士后训练。目前为中华医学会心电生理和起搏分会抗心律失常药物治疗专业学组委员，青年委员会委员，女医师联盟常委；中华医学会心血管病分会起搏学组委员，中国生物医学工程学会心律学分会委员；浙江省心血管病分会委员，青年委员会副主委；浙江省康复医学会心血管康复专业委员会副主任委员等;卫生计生委冠状动脉介入和电生理学员培训导师。在临床上擅长高血压病，冠心病，心律失常和心功能不全等心血管疾病的诊断和治疗及心血管危重患者的救治；在心血管介入方面，从事冠状动脉介入诊治（冠状动脉造影和PCI等）和心脏起搏器、CRT、ICD的植入等。在科研方面作为负责人承担十二五支撑项目课题、863项目子课题、国家自然科学基金项目、浙江省科技厅重大项目和国家留学回国基金项目等，发表SCI论文50余篇，获得浙江省科技进步一等奖2项。

心血管疾病是当今威胁女性健康和生命的主要疾病，是导致中国女性死亡的首位原因。1999年，美国心脏病协会（AHA）第一次发布的女性心血管疾病预防建议，提高了美国民众对女性心血管疾病的公众意识，并促进了预防和治疗的进步。据调查2007年美国每分钟就有一位女性死于心血管疾病[1]。因此，2011年AHA对女性心血管疾病预防指南进行了更新，并将“循证为基础”转化为“效果为基础”，更加关注预防治疗的有效性[2]。随着我国经济的发展和生活水平的提高，女性心血管疾病的发病、死亡呈持续增加的趋势。我国女性占全世界35亿女性总数的1/5，女性心血管健康促进、防控工作面临着更严峻的挑战，心血管疾病作为我国女性的第一位死因尚未得到公众的足够关注和重视[3]。然而，女性心血管疾病的病理生理学特点、临床表现、危险因素和防治策略均有别于男性，只有更好地理解这种差异，采取合理和有效的治疗手段，才能更有效地改善女性心血管疾病患者的预后。

1 女性心血管疾病病理生理机制的特点

既往认为除老年女性外，各年龄段女性冠心病的发病率均低于同年龄段男性。女性缺血症状评估（WISE）研究发现，仅根据典型症状来诊断冠心病，可造成65%左右的女性冠心病患者的漏诊[4]。因此，女性冠心病发病率低可能是假象。

女性冠心病患者的临床症状不典型，心肌缺血阈值范围个体差别大，往往胸痛程度轻，持续时间较长。对于急性冠状动脉综合征（ACS）患者，男性常以胸痛为主要症状，多表现为压榨性，而女性的症状多不典型，常为背痛、气短、疲乏，伴或不伴有典型的胸痛包括腹部、颈部和肩部疼痛以及恶心。

传统观点认为，不管男性或女性患者，发生心绞痛的原因均为冠状动脉狭窄，导致冠状动脉血流量和心肌耗氧量不平衡。在血管解剖学上女性的血管更加细小，且研究证实冠状动脉直径性别差异与性激素水平相关[5]，同时，女性冠状动脉病变多表现为弥漫性。斑块形态学方面也存在差异[6]，在男性和老年女性，猝死的发生主要是由于斑块破裂，而在年轻女性则主要是斑块糜烂，暴露的内膜主要由平滑肌细胞和蛋白聚糖组成。这也是男性与老年女性较多ST段抬高性心肌梗死和猝死，而年轻女性较多心绞痛和非ST段抬高性心肌梗死的原因之一。

女性冠心病患者冠状动脉造影显示的冠状动脉病变率往往低于男性患者，冠状动脉造影未见明显狭窄的女性患者，血管内超声（IVUS）检查约80%存在冠状动脉内斑块病变，且常为多发性病灶，这些斑块虽不影响血流，但在负荷试验时表现出了缺血的证据如ST段压低、心肌灌注缺损或心室壁运动异常[7]，可能是由于冠状动脉痉挛或微血管内皮功能障碍，导致冠状动脉储备降低，也有可能为心肌代谢异常引起。同时，女性患者伴有更多的微小血管结构损伤如微小栓塞等，而非阻塞性但不稳定的小斑块破裂继发血栓形成是患者发生ACS最重要的机制，尤其是伴糖尿病的女性冠心病患者，更易出现易损斑块破裂继发血栓形成。这可能直接导致了女性冠心病患者漏诊率高，也是这部分患者预后较差的原因之一。

女性冠心病与微血管功能不全和内皮功能障碍关系密切，二者可导致心肌灌注异常，引起缺血症状。研究证实女性绝经后性激素水平变化与冠状动脉正性重构及微血管结构改变密切相关[8]。女性冠心病患者存在冠状动脉管腔的结构性扩张，血管正性重构发生时，粥样硬化斑块向血管壁方向扩张性生长，斑块负荷大，且女性冠状动脉的储备能力低于男性，更容易导致急性心血管事件的发生。

医学界对女性心血管疾病的特点关注不足，忽视了女性心血管疾病诊疗的特殊性。由于冠心病的病理生理机制存在一定的性别差异，根据以男性为主的临床研究结果制定的诊疗指南，也许并不适合女性患者，影响了女性冠心病患者及时有效的诊断和治疗。并且，不同的病理生理机制所致女性心血管病危险因素方面有其迥异于男性的特点[9]。

2 女性心血管病的主要危险因素

2.1 不可逆的危险因素

2.1.1 年龄女性心血管疾病多发生在40岁以后，45岁以前由于雌激素的保护作用，女性心血管疾病的患病率显著低于男性，但绝经期雌激素分泌量减少,女性心血管疾病的患病率逐年升高，60岁以上患病率明显升高，与男性无显著差异。一般来说，＞45岁的男性和＞55岁的女性患病风险大幅提高。2.1.2家族史近年来，大量的研究证实心血管疾病的家族聚集现象,认为大多数冠状动脉性疾病是

由遗传和环境因素共同作用所致。心血管疾病家族史中一级家属中发生心血管疾病时间较早，患病亲属越多，其心血管疾病的危险性越高。然而有研究表明,女性心血管疾病患者的家族聚集现象高于男性，但其他危险因素也常聚集于家族成员中，这些因素累加也可导致心血管疾病的发生[10]。

2.1.3 出生体重已发表的多项研究证实出生体重与心血管事件风险呈负相关，发现出生体重每增加1kg，冠心病风险下降约20%。在女性患者中，Longitudinaly研究[11]随访了66 111名妇女发现出生体重每增加1kg，冠心病风险下降约23%，对于出生体重低的女性，如其成年后长胖，则患病风险更为增加。也就是说，体重指数（BMI）高的女性本来就容易患冠心病，如果其出生体重低，则可能预示更为不良的心血管疾病预后。

2.2 可逆的危险因素

2.2.1 高血压大量流行病学资料已证实，血压升高是冠心病的独立危险因素，我国一项“上海女性健康（SWHS）研究[12]”共纳入74 942名40～70岁的女性，随访5年，结果发现:收缩压、舒张压、脉压和平均动脉压均与全因死亡率和心血管疾病（包括脑卒中和冠心病）病死率显著相关，尤其收缩压和平均动脉压。各级高血压均与冠心病病死率升高显著相关，血压控制者病死率低于未控制者。值得关注的是，血压在正常高值者病死率显著升高，与女性健康WISE研究[13]及最新WHI研究（绝经后妇女）[14]的结果相一致。

2.2.2 糖尿病流行病学研究证实糖尿病是引发女性心血管疾病独立且最重要的危险因素，糖尿病患者的心血管疾病患病率是普通人群的2～4倍，并且早发，50%～70%糖尿病患者死于心血管疾病。研究表明，与男性相比，糖尿病可能给女性带来更大危害，糖尿病女性患心血管疾病的风险较男性高[15]，患冠心病的风险女性为3～7倍，男性为2～3倍，且女性糖尿病患者心肌梗死死亡率更高[16]。荟萃分析显示糖尿病相关的致死性心血管疾病相对危险女性比男性高50%[17]。女性在糖尿病前期（空腹糖耐量异常:空腹血糖5.6～6.9mmol/L）即可表现出冠状动脉事件增加，其发生率与糖尿病患者相同，而男性只有达到了糖尿病诊断标准之后才表现出冠状动脉事件的增加，提示女性对高血糖更加不耐受，在低于糖尿病诊断标准的血糖水平，女性较男性更容易发生冠心病[18]。另外，2型糖尿病较1型糖尿病危险性更大，因为2型糖尿病妇女常伴有肥胖、高血压及高血脂。

2.2.3 吸烟吸烟是心血管疾病强独立危险因素，吸烟可大大增加女性的患病风险。吸烟女性心肌梗死的发病风险是非吸烟女性的6～9倍。最新一项权威荟萃分析显示女性吸烟者较男性吸烟者心血管疾病相对风险比高约25%[19]。严重吸烟者（每天吸烟＞25支以上）患心血管疾病的风险为不吸烟者的6倍,心脏性猝死的风险增加2～4倍,即使是轻度吸烟者（每日吸烟1～4支）患非致命性心肌梗死的风险和心血管疾病的死亡风险也为不吸烟者的2倍。与男性相比,女性主动吸烟者相对较少，而被动吸烟者较多，被动吸烟增加女性心血管疾病发病风险[20]。女性戒烟成功率低，且目前女性吸烟率呈上升趋势。戒烟可降低心血管疾病的病死率和致残率，戒烟1年心肌梗死风险下降50%，戒烟10年心血管疾病的发生率与不吸烟者相差无几。但最新数据均显示年轻女性吸烟者接受戒烟意愿的程度远低于老年女性患者及男性患者[10]，所以对年轻吸烟女性的早期戒烟教育尤为重要。

2.2.4 血脂异常研究证实动脉粥样硬化的首要危险因素是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的增高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的降低，且血脂水平在绝经后女性可出现轻度变化（HDL-C水平下降，而LDL-C水平则正好呈相反趋势），可能与雌激素的保护能力减弱有关[21]。多数研究表明与男性相比，低水平的HDL-C是预测女性心血管疾病风险的更重要因素。同时，有研究也显示高甘油三酯血症是女性冠心病的独立危险因子，尤其是65岁以上的老年女性，如家族性高甘油三酯血症，常伴有糖耐量受损和高尿酸血症，冠心病发病风险也较高[22]，但是此研究结论仍存在一定程度的争议[23]。

2.2.5 肥胖肥胖是心血管疾病的独立危险因素，是导致高血压、血脂异常和糖尿病等多个心血管疾病危险因素的重要原因。肥胖对血管的损伤机制是促使内皮功能失调，血管僵硬，最终形成动脉粥样硬化。中国健康和营养调查结果显示，18～55岁男女人群中工作和家务体力活动量均呈明显下降趋势，导致BMI增加[24]。同时，生理绝经妇女BMI，特别是内脏脂肪也会增加，这将导致心血管疾病风险增加。研究也显示绝经妇女BMI、脂肪含量与血脂具有相关性，通过适当的体力劳动来控制绝经妇女的BMI过度增长将有助于预防心血管疾病的发生[25]。

2.2.6 雌激素减少与激素替代治疗绝经前女性体内雌激素水平较绝经后女性高约10倍，雌激素能提高女性血管顺应性和冠状动脉血流储备，提高心肌活动耐量，绝经后女性体内内源性雌激素水平急剧下降，使女性暴露于冠心病风险之中。大量流行病学证据表明，女性绝经后冠心病发病率明显升高，甚至超过男性，内源性雌激素缺乏是女性冠心病发病的最大危险因素。尽管女性绝经后进行雌激素替代治疗（HRT）有益于血脂、血糖和胰岛素水平，但同时也升高了高敏C反应蛋白（hs-CRP）的水平，是冠心病的独立预测因子。因此，目前对于雌激素替代治疗的冠心病的益处尚未阐明，且可能增加静脉血栓栓塞的风险，因此不作为常规推荐绝经后妇女预防冠心病的治疗手段[26]。

2.2.7 焦虑和抑郁焦虑和抑郁是最为常见影响心血管疾病的精神疾患，是心血管疾病预后的独立预测因素。抑郁症的女性患者，尤其更年期女性发生冠心病的危险显著增加[27]，心肌梗死和糖尿病的女性患者较男性更易合并抑郁症。荟萃分析显示女性糖尿病患者抑郁发生率是非糖尿病女性患者的2倍，女性冠心病抑郁患者长期死亡率增加84%，有抑郁情绪的女性更容易体验心绞痛，但药物对抑郁症的有效治疗是否会带来临床心血管事件减少的益处还有待于进一步证明[28]。

2.2.8 其他危险因素包括血浆同型半胱氨酸、血尿酸、血清胆红素、纤维蛋白原、C反应蛋白（CRP）、幽门螺旋杆菌及肺炎支原体及病毒等感染、矿物质和微量元素等。这些新发现的危险因素弥补了传统危险因素对女性心血管疾病风险评估的不足。与炎症相关的血浆标志物CRP，尤其是hs-CRP是心肌梗死等心血管事件的强烈的独立的危险因素。hs-CRP可在各LDL-C水平和各总的危险分层基础上增加重要的预后信息，可能会成为心血管疾病危险评估的常规检查项目。与纤溶和凝血功能有关的血浆标志物有纤维蛋白原、D-二聚体等，其对女性心血管疾病意义还有待进一步研究，目前还缺乏大规模的循证资料。此外,环境、气候等因素在女性心血管疾病的发生中也有一定影响。

综上所述，对女性心血管疾病病理生理机制及危险因素的进一步了解，能够更好地预防和控制危险因素，预防女性心血管疾病的发生，根据女性心血管疾病的病理生理特征及时诊断和有效治疗。近年来针对女性冠心病患者的诊疗现状，在心血管诊疗指南中提出了相应的治疗方案，将大大改善女性心血管疾病患者的预后。

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2014-01-05）

（本文编辑：马雯娜）

310009浙江大学医学院附属第二医院心内科

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