GnRH拮抗剂方案与GnRH激动剂长方案在PCOS患者行IVF-ET的比较*

谭秀群,丘映,黄颖,唐稚莉,莫风媚

(南宁市第二人民医院、广西医科大学第三附属医院生殖中心,南宁 530031)

GnRH拮抗剂方案与GnRH激动剂长方案在PCOS患者行IVF-ET的比较*

谭秀群,丘映,黄颖,唐稚莉,莫风媚

(南宁市第二人民医院、广西医科大学第三附属医院生殖中心,南宁 530031)

目的 比较不同促排卵方案在多囊卵巢综合征(PCOS)患者行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)中的应用效果。方法104例PCOS患者随机分为两组:促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂组41例和GnRH激动剂长方案(对照组)63例,统计比较两组促性腺激素(Gn)的用量及用药天数、人绒毛膜促性腺激素(HCG)日的雌二醇(E2)、黄体生成素(LH)水平、获卵数、受精率、卵裂率、优胚率、种植率、临床妊娠率、周期取消率和卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生率。结果两组的获卵数、受精率、卵裂率、优胚率、临床妊娠率、种植率比较均无明显差异(P＞0.05);GnRH拮抗剂组的Gn使用量及天数均少于对照组(P＜0.05);GnRH拮抗剂组HCG日的E2水平低于对照组(P＜0.05);GnRH拮抗剂组HCG日LH水平高于对照组(P＜0.05);GnRH拮抗剂组的周期取消率4.88%低于对照组的25.40%(P＜0.05),GnRH拮抗剂组的OHSS发生率2.44%低于对照组的12.70%(P＞0.05)。结论GnRH拮抗剂方案较GnRH激动剂长方案能减少周期取消率、降低OHSS发生风险,而获卵数、受精率、卵裂率、优胚率、临床妊娠率、种植率方面不受影响;GnRH拮抗剂方案能缩短治疗时间、减少治疗费用,具有较好的安全性和有效性,对PCOS患者行IVF-ET是一种比较理想的选择。

GnRH拮抗剂;GnRH激动剂;综合征,多囊卵巢;体外受精-胚胎移植;综合征,卵巢过度刺激

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一种影响生殖功能的代谢性疾病,临床表现为月经稀发、肥胖、高雄激素、高血清黄体生成素(luteinizing hormone,LH)水平和胰岛素抵抗,PCOS是无排卵性不孕的常见原因(30%～75%)[1]。合并输卵管因素的PCOS不孕患者以及经过常规治疗仍然未孕的PCOS患者常需要体外受精-胚胎移植(in vitrofertilization and embryo transfer,IVF-ET)技术助孕[2]。促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone, GnRH)激动剂长方案已成为IVF-ET促排卵技术的常规方案;GnRH拮抗剂方案在近10年越来越广泛用于IVF-ET技术的控制性超排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)中。2011年1月～2012年10月,笔者分析比较GnRH拮抗剂方案与GnRH激动剂长方案在PCOS不孕患者行IVF-ET的相关实验室及临床指标,探讨GnRH拮抗剂方案在PCOS患者IVFET促排卵中的应用效果,为优化PCOS不孕患者的促排卵方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 PCOS的诊断标准参见文献[3],子宫输卵管碘油造影或腹腔镜检查提示双侧输卵管阻塞或双侧输卵管切除史则定为输卵管因素。排除标准为:①年龄＞35岁;②基础促卵泡生成素(follicle stimulating hormone,FSH)＞12 mU·m L-1;③合并子宫内膜异位症。所有入选患者均先给予口服避孕药(oral contraceptive,OCP])炔雌醇环丙孕酮片(达英-35)或去氧孕烯炔雌醇片(妈富隆)3个月调经、降低体内过高的LH和雄激素。在我中心临床诊断PCOS合并输卵管因素需行IVF-ET的不孕患者104例,患者年龄21～35岁。104例随机分为两组,即GnRH拮抗剂方案组41例和GnRH激动剂长方案组63例,两组患者的一般情况(包括年龄、不孕年限、体质量指数、基础内分泌)均差异无统计学意义(均P＞0.05),见表1。

表1 两组患者的一般情况比较

Tab.1 Basic characteristics of two groups of patients±s

1.2 治疗方案 GnRH拮抗剂组:在停止OCP后的月经周期第3天起用促性腺激素(gonadotropic hormone, Gn)(重组人促卵泡激素注射液,Gonal-f,商品名:果纳芬,Merck Serono S.p.A,批准文号:BA004379),月经周期第7～9天开始注射拮抗剂,或者当达到下列3项条件之一时开始注射拮抗剂(注射用醋酸西曲瑞克,商品名:思则凯,批准文号:1B314A)0.25 mg·d-1:①至少一个卵泡直径≥14 mm;②雌二醇(estradiol,E2)＞600 pg·mL-1;③LH＞10 mU·mL-1;维持拮抗剂至绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)诱发排卵日。GnRH激动剂长方案组:在治疗周期前一周期(OCP周期)的第21天使用注射用醋酸曲普瑞林(商品名:达菲林,IPSEN PHARMA BIOTECH)1.2 mg降调节,降调节后15～18 d开始应用Gn(Gonal-f,果纳芬)。开始使用Gn时要达到以下条件:血E2＜50 pg·mL-1;无卵泡发育和子宫内膜厚度＜5 mm。以上两组所有患者使用Gn均从75～112.5 U·d-1开始,于Gn刺激的第5天开始根据B超监测及激素水平调整Gn用量。在3个卵泡平均直径≥18 mm时,当晚21∶00注射绒促性素(HCG,丽珠集团,批准文号:110803)5 000 U进行诱发排卵。注射HCG 36～37 h阴道B超引导下采卵,采卵术后3 d腹部B超引导下胚胎移植。对于HCG日E2值高于5 000 pg·mL-1或获卵数＞15个等有卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)倾向患者,自取卵日至移植日每天静脉滴注羟乙基淀粉200/ 0.5氯化钠注射液500 mL,计划移植的患者自采卵日起每天肌内注射黄体酮60 mg,移植日开始加用地屈孕酮片10 mg,bid,加强黄体支持,两药用至移植后14 d。对于上述OHSS倾向患者,IVF-ET日再行问诊、体检、B超复查,若仍发现卵巢体积较大,或(和)出现OHSS症状、体征者,则取消鲜胚移植,行全胚胎冷冻保存,以后择期冷冻胚胎移植。于移植后12～14 d检测血β-HCG或尿妊娠试验,β-HCG＞25 mU·mL-1或尿妊娠试验阳性者为生化妊娠,IVF-ET后4～5周阴道B超见妊娠囊为临床妊娠,安胎用药到孕10周。

1.3 观察指标 促性腺激素的用量及用药天数、HCG日的E2、LH水平、获卵数、受精率、卵裂率、优胚率、种植率、临床妊娠率、周期取消率和OHSS的发生率。其中OHSS诊断标准参考文献[4]。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0版统计软件进行分析,计量资料用均数±标准差(±s)表示,采用成组t试验;计数资料用率表示,采用Χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Gn总用量、用药天数 GnRH拮抗剂组Gn总用量、用药天数比GnRH激动剂组的少,差异有统计学意义(P＜0.05),见表2。

2.2 IVF-ET结局 GnRH拮抗剂组的HCG日E2水平低于GnRH激动剂长方案组,差异有统计学意义(P＜0.05);HCG日LH水平高于GnRH激动剂长方案组,差异有统计学意义(P＜0.05),两组无一例出现LH峰,无一例自发排卵;HCG日子宫内膜厚度、获卵子数、受精率、卵裂率、优胚率、种植率、临床妊娠率方面,两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.3 周期取消率、OHSS发生率 因OHSS倾向而取消周期的,GnRH拮抗剂组有2例,GnRH激动剂长方案组有14例;因出现早发OHSS而取消周期,GnRH拮抗剂组有0例,GnRH激动剂长方案组2例,GnRH拮抗剂组的周期取消率明显低于GnRH激动剂长方案组,差异有统计学意义(P＜0.05);GnRH拮抗剂组的OHSS发生率低于GnRH激动剂长方案组,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

3 讨论

COH是IVF-ET技术的重要部分,它关系到IVFET的临床妊娠率、并发症、OHSS发生率等临床效果。1984年Porter和Craft首先将人工合成的促性腺激素释放激素激动剂(GnRH激动剂)用在IVF-ET中的促排卵治疗[5],有效地抑制早发LH峰,降低周期取消率,保证IVF-ET的临床妊娠率。目前GnRH激动剂降调节长方案已成为常规的方案,但该方案存在用药初期的Flare-up作用,以及长方案降调节后对内源性Gn分泌的抑制,需要大量外源性Gn,并延长Gn用药时间,还可能导致OHSS等问题影响IVF-ET的助孕效果。GnRH拮抗剂和GnRH激动剂均为促性腺激素释放激素类似物,GnRH拮抗剂是通过对GnRH分子结构的第1,2,3,6,8,10位的氨基酸进行替换修饰而成的产物,与GnRH激动剂相比,其特点有[6]:①与垂体GnRH受体竞争性结合;②即时产生抑制效应,降低Gn和性激素水平,无Flare-up现象;③抑制效果呈剂量依赖性;④保留垂体反应性。基于这些特点,曾有学者[7]预示GnRH拮抗剂可能对PCOS不孕患者行IVF-ET有特殊的优势,本研究结果证实这个观点。在本研究中, GnRH拮抗剂组与对照组一样,均无一例发生早发LH峰;GnRH拮抗剂组与对照组的临床妊娠率相似,两组的获卵数、受精率、卵裂率、优胚率、胚胎着床率比较,也差异无统计学意义;在Gn用药时间和Gn用量方面, GnRH拮抗剂组少于对照组,差异有统计学意义。本研究结果与欧洲一项前瞻性随机对照试验报道[8]一致,这说明GnRH拮抗剂方案用于PCOS不孕患者行IVFET的疗效是值得肯定的,而且它缩短Gn治疗时间,减少Gn用量,减轻患者经济负担和精神压力。

表2 两组患者观察指标比较Tab.2 Com parison of the indexes between two groups of patien ts

GnRH拮抗剂在减少周期取消率、降低OHSS发生风险方面的优势:OHSS是促排卵的常见并发症,总发生率8.4%～23.3%,严重时危及患者生命,其病因尚不十分清楚,其治疗也没有特别有效的措施,因此预防OHSS显得尤为重要[4]。PCOS作为OHSS的高危因素已经得到公认,RAGNI等[9]研究表明应用GnRH拮抗剂可减少OHSS的发生率,降低具有发生OHSS高风险的高反应者的取消率。本研究中GnRH拮抗剂组的HCG日的E2值显著低于对照组(P＜0.05),LH水平高于对照组(P＜0.05),GnRH拮抗剂组的周期取消率明显低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);GnRH拮抗剂组和对照组的OHSS发生率差异无统计学意义,可能与本研究例数相对不多有关,也可能与具有OHSS倾向患者采取积极的预防措施有关。对具有OHSS倾向的患者,如HCG日E2值＞5 000 pg·m L-1或获卵数＞15个等患者,自取卵日至移植日每天静脉滴注羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液500 mL,所有计划移植患者自采卵日起每天肌内注射黄体酮针60 mg代替HCG支持黄体,或者对于上述OHSS倾向患者,ET日再行问诊、体检、B超复查,若仍发现卵巢体积较大,出现OHSS症状、体征者,则取消鲜胚移植,行全胚冷冻保存,以后择期冷冻胚胎移植,减少OHSS的发生。由于GnRH激动剂长方案治疗2～3周后垂体才开始脱敏,其抑制内源性的促性腺激素释放作用较GnRH拮抗剂缓慢得多,并且其初始的“骤然作用”可导致多个卵泡同时发育,卵泡生长多,雌激素水平高,容易发生OHSS。使用GnRH拮抗剂方案,早期阶段的高LH水平,有助于提高卵巢对FSH的敏感性,缩短刺激时间,减少Gn用量,降低雌激素水平,从而降低发生OHSS的风险[10]。因此使用GnRH拮抗剂于PCOS患者行IVF-ET促排卵治疗具有较好的安全性。

总之,GnRH拮抗剂方案可降低PCOS患者IVFET中的周期取消率、降低OHSS发生风险,缩短用药时间、减少费用,减轻患者经济负担和精神压力,不影响其受精率、卵裂率、优胚率、种植率、临床妊娠率,为PCOS患者行IVF-ET促排卵方案提供了一种新的理想选择。

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DOI 10.3870/yydb.2014.06.012

IVF-ET Outcome Comparison Between GnRH Antagonist Protocol and GnRH Agonist Long Protocol in Treating PCOS Patients

TAN Xiu-qun,QIU Ying,HUANG Ying,TANG Zhi-li,MO Feng-mei
(Reproductive Center,the Second People's Hospital of Nanning,the Third Affiliated Hospital of Guangχi Medical University,Nanning 530031,China)

ObjectiveTo comparein vitrofertilization and embryo transfer(IVF-ET)outcome of gonadotropinreleasing hormone(GnRH)antagonist protocol and GnRH agonist long protocol in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS)and to provide reference for rational selection of ovulation stimulation protocol for PCOS patients.MethodsOne hundred and four patients with PCOS who underwent IVF-ET were random ly divided into two groups.In the study group,41 patientswere subjected to the GnRH antagonist protocol;In the control group,63 patients were subjected to a long protocol of GnRH agonist.Doses and duration of gonadotropin therapy,the thickness of endometrium and the pr of ile of hormone level on the day of HCG administration,the number of retrieved oocytes,the ratio of fertilization,the ratio of cleavage,the ratio of the good quantity embryos,implantation rate of embryo,pregnancy rate,the cycle cancellation rate and the incidence rate of ovarian hyperstimulation syndrome(OHSS)were recorded.ResultsThe IVF-ET outcome of the two groupswas similarwith respects to the number of oocytes,the ratio of fertilization,the ratio of cleavage,implantation rate of embryo and the pregnancy rate(P＞0.05).Significant differenceswere found(P＜0.05)between the two groups regarding to the doses and duration of gonadotropin therapy,the levels of serum E2and LH on the day of HCG administration,and the cycle cancellation rate.The incidence rate of OHS Swas not significantly different(2.44%vs.12.70%)between the two groups.ConclusionThe duration of gonadotropins administration,the cycle cancellation rate,incidence of OHSS and the financial burdern are reduced in patients treated with GnRH antagonist.The growth of follicle,the ratio of fertilization,the ratio of cleavage,implantation rate of embryo and the pregnancy rate are not different between the twomethods.The GnRH antagonist protocol is optimal for patients with PCOS.

GnRH antagonist;GnRH agonist;Syndrome,polycystic ovary;Transfer,in vitrofertilization and embryo; Syndrome,ovarian hyperstimulation

R979.2;R711.6

A

1004-0781(2014)06-0735-05

2013-04-24

2013-06-27

*南宁市科技攻关与新产品试制(201106045C);广西壮族自治区卫生厅自筹经费科研课题(Z2011152)

谭秀群(1970-),女,广西都安人,副主任医师,学士,研究方向:生殖临床。电话:(0)15977190303,E-mail:tanxiuqungx@126.com。