度洛西汀中间体手性拆分工艺的研究

刘艳梅，刘 杰， 李海华，刘娅静，陈晓超，官儒奇，赵亚娟

(1.温州大学化学与材料工程学院，浙江 温州 325027；2.中国昆仑工程公司辽宁分公司，辽宁 沈阳 111003)

度洛西汀中间体手性拆分工艺的研究

刘艳梅1，刘 杰2， 李海华1，刘娅静1，陈晓超1，官儒奇1，赵亚娟1

(1.温州大学化学与材料工程学院，浙江 温州 325027；2.中国昆仑工程公司辽宁分公司，辽宁 沈阳 111003)

以噻吩和3-氯丙酰氯为原料，经傅克反应生成3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮，用硼氢化钠加氢还原得到混旋的度洛西汀中间体3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇中间体。利用D-扁桃酸为拆分剂对其中间体进行手性拆分得到较纯的(S)-3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇。实验结果表明，3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇与D-扁桃酸摩尔的量的比值为主要因素，析出晶体温度和溶剂为次要因素。以苯为溶剂时，3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇与D-扁桃酸的量的摩尔比值为1∶0.4，析出温度为0℃，拆分效果较好，其o.p.值为74%。

抗抑郁药；度洛西汀中间体；手性拆分

度洛西汀(Duloxetine)，商品名为“Cymbalta(欣百达)”，化学名：(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺，其结构式如图1所示。度洛西汀包含1个立体中心，具有(R)-度洛西汀和(S)-度洛西汀2种对应异构体，而只有(S)-度洛西汀具有抗抑郁的药理活性[1-3]。

图1 度洛西汀的结构式

度洛西汀是一种二环类的苯乙胺族化合物，它的结构或者化学特性与三环类、四环类不一样[4-6]。度洛西汀具有化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其他神经系统亲和力低等特点[7-8]，在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好[9-10]。以SSRI类抗抑郁药氟西汀为对照，得出的结果是度洛西汀与氟西汀疗效相当，但是度洛西汀起效快，尤其改善抑郁症患者的躯体症状效果明显，不良反应轻，依从性好[11-12]。

度洛西汀能够治疗抑郁障碍的机理主要是通过抑制5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取发挥抗抑郁作用[13-14]。国外的其中一项在对1279名重性抑郁症患者的开放性研究表明，给予度洛西汀80mg·d-1或者120mg·d-1，经过52周的治疗以后，其中有效率高达79%，完全缓解率为65%。大量的实验研究表明，度洛西汀对于抑郁症有较好的治疗效果[15]。

1 实验部分

1.1 实验仪器

DHF-4002低温恒温搅拌反应浴，100mL、50mL烧杯，250mL三颈烧瓶，125mL恒压滴液漏斗，HH-1恒温水浴锅，YLA-6000电热鼓风干燥箱，BS124S电子天平，RE-2000旋转蒸发器，WZZ-2A数显自动旋光仪，GC7900气相色谱仪。

1.2 实验药品及试剂

乙酸乙酯(AR)，无水乙醇(AR)，甲苯(AR)，硼氢化钠（≥96.0%），无水三氯化铝(AR)，噻吩(AR)，3-氯丙酰氯(AR)，二氯甲烷(AR)，D-扁桃酸(AR)，苯(AR)，二甲苯(AR)，对二甲苯(AR)。

1.3 实验步骤

第1步实验步骤如图2所示，之后将还原得到的3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇通过气相色谱仪分析其产率。第2步如图3所示，之后测量(S)-3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇的旋光度。第3步如图4所示。

在最适温度下，称取一定量的3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇，再往里加入由步骤(1)中得知最高配比的D-扁桃酸，最后分别用20mL的甲苯、苯、二甲苯、对二甲苯、甲苯与苯、甲苯与二甲苯在固定温度下溶解。在室温下析出晶体，过滤，烘干晶体，再将晶体溶于适量乙醇，用氢氧化钠溶液中和D-扁桃酸，通过萃取，分液，最后除去溶剂乙醇即得(S)-3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇，最后测量(S)-3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇的旋光度。

图2 第1步实验步骤

图3 第2步实验步骤

图4 第3步实验步骤

在本次实验中，选择3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇与D-扁桃酸的量的摩尔比值、析出晶体温度、溶剂3个因素来分别进行实验。

1.4 表征方法

(1)将傅克反应制得并提纯的3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮和还原得到的3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇依次在傅里叶红外光谱仪上测定物质的官能团，并依次在气质联用仪上测量物质的相对分子质量。

(2)光学纯度(optical purity)是衡量旋光性样品中一个对映体超过另一个对映体的量的量度，我们用o.p.值表示

2 结果与讨论

2.1 D-扁桃酸的量对3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇拆分的影响

在拆分过程中保持3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇的量、析出晶体的温度及溶剂不变，改变加入D-扁桃酸的量，测其旋光度，再计算收率和o.p(光学纯度)值，结果如表1、图5所示。

表1 D-扁桃酸的量对3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇拆分的影响

图5 D-扁桃酸的量对3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇拆分的影响

从实验结果可以看出，D-扁桃酸从不足增加到过量的过程中，测得的醇的旋光度先由大变小，后又变大。从图5我们发现，收率虽然随着D-扁桃酸的量的增加而增加，但o.p.值大约在1∶0.4的时候达到最大。说明此时醇的量析出最多，而且纯度高。

2.2 不同温度对3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇拆分的影响

摩尔比D-扁桃酸∶3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇=0.4∶1，保持溶剂不变，改变析出晶体的温度，测其旋光度，再计算收率和o.p值，结果如表2、图6所示。

从实验结果中可以看出，在摩尔比D-扁桃酸∶3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇=0.4∶1，保持溶剂不变的情况下，收率随着析出温度的降低而增加，但o.p.值大约在0℃的时候达到最大，说明此时醇的量析出较多，而且纯度高。

表2 不同温度对3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇拆分的影响

图6 不同温度对3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇拆分的影响

2.3 不同溶剂对3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇拆分的影响

保持析出晶体温度在0℃，摩尔比D-扁桃酸∶3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇=0.4∶1，改变溶剂，测其旋光度，再计算收率和o.p值，结果如表3、图7所示。

表3 不同溶剂对3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇拆分的影响

图7 不同溶剂对3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇拆分的影响

从实验结果中可以看出，在摩尔比D-扁桃酸∶3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇=0.4∶1，保持温度为0℃不变的情况下，溶剂的改变会对收率及o.p.值产生影响，例如利用苯作溶剂的话，它的收率及o.p.值都比较高。

2.4 正交实验

在本次实验中，选择3个因素分别为3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇与D-扁桃酸的量的摩尔比值、析出晶体温度、溶剂，分别用A、B、C来表示这3个因素。三水平分别为：A1=1∶0.3、A2=1∶0.4、A3=1∶0.5； B1=10℃、B2=0℃、B3=-10℃；C1=苯、C2=甲苯、C3=二甲苯。

表4 正交实验表

图7 指标-因素图

对正交实验结果进行极差分析，得出影响因素的强弱顺序为：A＞B＞C。选取图形中最高的水平点得到最优生产条件为A2B2C2，即3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇与D-扁桃酸的摩尔的量比值为1∶0.4，析出温度为0℃，溶剂为苯时较好，与单因素拆分结果相符。

3 结论

利用噻吩和3-氯丙酰氯，通过傅克酰基化反应制得3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮，然后用硼氢化钠还原成3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇。对度洛西汀中间体3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇进行拆分，得出的最佳条件为：3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇与D-扁桃酸的摩尔的量比值为1∶0.4，析出温度为0℃，溶剂为苯。

致谢：感谢浙江省重中之重化学一级学科(316 406125020301)和浙江省公益技术应用研究计划项目(2013C31129)的资助。

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Technics Study on Chiral Separation of Duloxetine Intermediate

LIU Yan-mei, LIU Jie, GUAN Ru-qi, LI Hai-hua, CHEN Xiao-chao,CHAO Guo-ku, TAI Yu-lei, ZHAO Ya-juan
(College of Chemistry and Materials Engineering, Wenzhou University, Wenzhou 325027, China)

Starting from thiophene and 3-chloropropinylchloride, 3-chloro-1-(2-thienyl)propanone was prepared by Friedel-Crafts reaction. Then using sodium borohydride, 3-chloro-1-(2-thienyl)propanol was prepared through hydrogenation reduction. Through chiral separation, the relatively pure product (S)-3-chloro-1-(2-thienyl)propanol was got. The results of experiment indicated that the molar ratio of 3-chloro-1-(2-thienyl)propanol to D-(-)-mandelic acid was the main factor, and the crystallized temperature and the solvent were secondary factors. When the solvent was benzene and the molar ratio of D-(-)-mandelic acid to 3-chloro-1-(2-thienyl) propanol was 0.4 : 1, the crystallized temperature was 0℃, the better results of separation was got, the value of o.p. (optical purity) was 74%.

antidepressants; duloxetine intermediate; chiral separation

O 626.12

A

1671-9905(2014)04-0028-04

2014-01-10