复发性流产相关高危因素分析

黄良苗，金松

（1.文昌市庆龄妇幼保健院妇产科，海南 文昌 571300；2.海南医学院附属医院妇产科，海南 海口 570102）

复发性流产相关高危因素分析

黄良苗1，金松2

（1.文昌市庆龄妇幼保健院妇产科，海南 文昌 571300；2.海南医学院附属医院妇产科，海南 海口 570102）

目的探讨复发性流产的相关高危因素。方法收集388例复发性流产患者的临床资料，统计分析相关数据。结果388例患者中高龄组(＞35岁)患者76例，适龄组(＜35岁)患者312例，高龄组患者和适龄组累计高危因素构成比差异无统计学意义(P＞0.05)，但高龄组患者内分泌异常和胚胎染色体异常的发生率分别为19.7%和36.8%，均较适龄组的9.2%和20.8%明显升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论复发性流产病因应多方面考虑，寻找相关的高危因素，制定个体化治疗方案，对高龄组患者尤其要重视内分泌和胚胎染色体方面的诊治，其对改善妊娠结局具有重要的作用。

复发性流产；高危因素；内分泌异常；胚胎染色体异常

复发性流产(Recurrent spontaneous abortion，RSA)是指同一性伴侣连续发生3次及3次以上的自然流产[1]。虽然复发性流产的定义为连续3次或3次以上，但是大多数专家认为连续发生2次流产即应重视并予评估，因为其再次流产的风险与3次者相近。复发性流产病因复杂，早期复发性流产常见原因为胚胎染色体异常、免疫功能异常、黄体功能不全、甲状腺功能低下等；晚期复发性流产常见原因为子宫解剖异常、自身免疫异常、血栓前状态等。感染因素亦占相当重要的地位，包括弓形虫、B族链球菌、巨细胞病毒、单纯性疱疹病毒、细小病毒B19、衣原体、支原体(解脲支原体)、梅毒螺旋体以及细菌性阴道病等。本文对近年来在我院就诊的388例复发性流产患者的临床资料进行总结，报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2010年6月至2013年5月在我院就诊的388例复发性流产患者，年龄19～42岁，其中有2次自然流产者245例，平均(24.43±4.45)岁；有3次自然流产者93例，平均(31.48±4.33)岁；有4次或4次以上自然流产者50例，平均(37.38±4.40)岁。388例患者共发生自然流产892次，且815次流产发生于妊娠12周内，77次发生于12～20周。高龄组患者(＞35岁)76例，适龄组患者(＜35岁)312例。

1.2 高危因素分类及检查结果判断(1)解剖因素：常规B超检查，必要时进一步宫腔镜或宫腹腔镜联合检查显示子宫畸形、宫腔粘连或宫颈机能不全；(2)内分泌因素：黄体功能不足、多囊卵巢综合征(PCOS)、高泌乳素血症、甲状腺疾病、糖尿病；(3)遗传因素：夫妇染色体异常、胚胎染色体畸变；(4)感染因素：支原体(CT)、衣原体(UU)、细菌性阴道炎(BV)、假丝酵母菌、滴虫；(5)免疫因素：自身免疫异常、同种异体免疫异常。各项实验室检查结果均参考标准值范围，在范围以外则视为异常。

1.3 病史采集及体格检查详细询问患者病史，特别是双方家族史及早孕期感染史、用药史及毒物接触史，并进行常规体格检查。

1.4 相关辅助检查女方需行以下相关检查：盆腔彩超检查，必要时行进一步宫腔镜检查，了解子宫腔形态及宫颈内口松弛度；外周血染色体检查；甲状腺功能[游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、血清促甲状腺素(TSH)、性激素六项(月经周期第3天查卵巢刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、睾酮(T)、催乳素(PRL)，黄体中期查孕酮(P)]；糖尿病检查[空腹血糖、胰岛素(INS)、糖化血红蛋白(HbA1c)]；自身免疫抗体[抗核抗体(ANA)、抗卵巢抗体(AOA)、抗精子抗体(ASA)、抗子宫内膜抗体(AEA)]、同种免疫检查(封闭抗体、CD19+或CD56+细胞比例)；TORCH检查、宫颈/阴道分泌物检查UU、CT、BV、假丝酵母菌、滴虫等。患者丈夫行精液常规检查。

1.5 绒毛染色体核型分析确定胚胎停止发育后向患者及家属交待病情，签署同意书。清宫术中将绒毛吸入无菌吸管中，取出绒毛组织无菌生理盐水漂洗后送实验室。后续操作均需无菌操作。在显微镜下挑取优质绒毛组织15～30 mg，剪成糊状，加入绒毛处理试剂(含0.25%胰酶及90 U/ml胶原酶)1.5 ml，37℃水浴，适时终止消化，1 000 r/min离心10 min，弃消化液，磷酸盐缓冲液(PBS)充分洗涤细胞，再次离心收获细胞。加入8 ml完全培养基，混匀，等分成两瓶(25 cm2)，置37℃、5%CO2培养箱中静置培养3～4 d。倒置显微镜下观察细胞是否贴壁及生长状况，镜下见片状或岛状梭长形细胞贴壁时可更换新鲜培养液4 ml，继续培养至8～10个克隆，即可收获。参照收获羊水的方法收获绒毛染色体，G显带并进行核型分析。

1.6 统计学方法所有数据均采用SPSS17.0软件进行统计分析，各组高危因素分析采用χ2检验，以P＜0.05视为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 累计高危因素构成比高龄组和适龄组患者均至少有一种以上高危因素，两组患者中有两种高危因素的患者比例最高，有四种高危因素的患者极少，两组的累计高危因素构成比比较差异均无统计学意义，见表1。

表1 个体累计高危因素在高龄组和适龄组的分布情况[例（%）]

2.2 高龄组和适龄组复发性流产患者的独立高危因素比较两组患者的检查项目中内分泌异常、绒毛染色体畸变两种高危因素比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，而其他检查项目异常的发生率比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。内分泌异常中高龄组患者以黄体功能不足(占45.6%)最多见，而适龄组患者则以PCOS(占36.1%)最多见。而高龄组和适龄组患者中，绒毛染色体畸变均以常染色体三体(15、16、22三体)最多见。

表2 两组复发性流产患者的独立高危因素比较[例（%）]

3 讨论

复发性流产是产科中的一种常见病，它直接影响不育夫妇特别是无活产史不育夫妇的生育质量问题，近年来，复发性流产的发生率呈现上升趋势。在这些患者中年龄大于35岁的女性是相对特殊的人群，因为随着年龄的增加女性妊娠丢失的风险增加[2]。本文分析了复发性流产的相关高危因素，并将患者分为高龄组和适龄组两组，分别分析两组患者的高危因素并比较两者的差别。

从本文结果看，复发性流产患者多数有多种高危因素存在，而非单一因素所致。而高龄组患者与适龄组患者相比较，胚胎染色体异常及内分泌异常等高危因素的比例明显增加。在高龄组患者中染色体畸变的比例占36.8%，而在适龄组患者中染色体畸变的比例占20.8%，可见在高龄组患者中染色体畸变的几率大大增加。本文发现染色体畸变的主要类型是常染色体三体，其中最常见的是15、16、22三体。对于复发性流产，特别是高龄组复发性流产的患者很有必要进行胚胎的染色体检查，以明确流产的原因[3-4]。当患者有复发性流产的其他病因时，如抗磷脂综合征和遗传性血栓形成倾向，胎儿也可发生染色体异常，因此积极治疗其他病因，对于减少染色体畸形的发生，也非常重要[5]。

胚胎着床及其继续发育依赖于内分泌系统相互协调，多种女性内分泌功能异常均可导致流产，主要有黄体功能不全、多囊卵巢综合征、甲状腺功能减退、糖尿病血糖控制不良等。本研究结果显示，与适龄组患者相比，高龄组患者中内分泌异常特别是黄体功能不全患者的比例明显升高，提示卵巢功能在35岁以后发生明显下降。文献报道，年龄较大、有复发性流产病史的妇女，黄体功能不全的发生率高达35%～50%，35%～40%的不明原因的复发性流产的致病因素是黄体功能不全或黄体期缺陷[6]。因此，对于高龄的复发性流产患者，需注意健全黄体功能治疗。

总之，复发性流产与多种因素相关，多数患者同时有两种或两种以上高危因素。高龄组复发性流产患者与适龄组患者相比，病因有许多共同之处，但仍有一些特点，主要是胚胎染色体异常和黄体功能不全的比例明显增加。因此，复发性流产病因应多方面考虑，寻找相关的高危因素，实行个体化治疗，对高龄组患者尤其要重视，以期达到满意的效果。而适龄组患者则需积极治疗，尽量帮助患者在35岁之前成功生育。

[1]谢幸,苟文丽.妇产科学[M].8版.北京:人民卫生出版社, 2013:49.

[2]The Practice Committee of the American Society for Reproductive. Aging and infertility in women[J].Fertil Steril,2006,86(Suppl 1): 248-252.

[3]Branch DW,Gibson M,Silver RM.Clinical practice.Recurrent miscarriage[J].N Engl J Med,2010,363(18):1740-1747.

[4]Stephenson MD,Awartani KA,Robinson WP.Cytogenetic analysis of miscarriages from couples with recurrent miscarriage:a case-control study[J].Hum Reprod,2002,17(2):446-451.

[5]Carp HJ.Recurrent miscarriage:genetic factors and assessment of the embryo[J].Isr MedAssoc J,2008,10(3):229-231.

[6]肖世金,赵爱民.复发性流产病因学研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志,2014,30(1):41-45.

R714.21

B

1003—6350（2014）17—2605—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.17.1019

2014-05-07)

金松。E-mail：huangliangmiao0987@163.com