血浆同型半胱氨酸水平与脑梗死后轻度认知功能障碍的相关性研究

张志坚，葛永琼，肖静，邹耀兵，江思德，张建新，唐明山

（重庆市巴南区人民医院神经内科，重庆 401320）

血浆同型半胱氨酸水平与脑梗死后轻度认知功能障碍的相关性研究

张志坚，葛永琼，肖静，邹耀兵，江思德，张建新，唐明山

（重庆市巴南区人民医院神经内科，重庆 401320）

目的探讨脑梗死(CI)后轻度认知功能障碍(MCI)与空腹血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平的关系，并分析影响认知功能障碍和血浆Hcy水平的相关因素。方法收集重庆市巴南区人民医院2011年1月至2012年12月门诊及住院的脑梗死后MCI患者76例(MCI组)，同期收集单纯脑梗死患者45例(CI组)，并设健康对照35例(对照组)。检测入选对象的Hcy水平、C-反应蛋白(CRP)、血糖、血脂、糖化血红蛋白(HbA1c)、叶酸(FA)、维生素B12(VitB12)、血肌酐(Scr)、血尿酸(UA)等指标。结果FA、VitB12、UA均为Hcy影响因素(OR值分别为0.74、0.86、0.53，P＜0.05)。MCI组患者的血浆Hcy水平为(17.65±5.6)µmol/L，明显高于CI组的(10.75±3.5)µmol/L和对照组的(6.23±1.1)µmol/L，差异均有统计学意义(P＜0.05)；血浆Hcy水平对预测脑卒中患者是否发生MCI有一定的价值(ROC曲线下面积为0.825，95%CI为0.758～0.893，P＜0.01)；Logistic回归分析显示，SBP、血浆CRP、UA、LDL-C、FA、VitB12、Hcy均是老年脑梗死后MCI的影响因素（OR值分别为：1.65、1.25、1.11、1.40、0.84、0.98、3.58，P＜0.05或P＜0.01)。结论老年脑梗死后MCI形成有多种影响因素，其中血浆同型半胱氨酸水平可能在其中占有重要地位。

同型半胱氨酸；老年人；认知障碍；脑梗死；多元回归分析

随着经济的不断发展和社会长足的进步，人们对健康的需求不断提高，对生活质量的要求越来越高，而作为与脑血管疾病、认知功能障碍、神经退行性变等疾病密切相关的同型半胱氨酸(Homocysteine， Hcy)这一生物代谢重要的中间产物也得到了极大的关注。卒中后认知功能障碍(MCI)是脑血管疾病常见并发症之一，发病率为20%～30%[1-2]。认知障碍影响脑卒中患者社会适应能力及神经功能的康复，目前卒中后认知障碍得到越来越多的重视。本研究旨在探讨血浆Hcy对老年初发脑卒中后MCI的作用及预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2011年1月至2012年12月在重庆市巴南区人民医院神经内科门诊及住院的老年(≥65岁)脑梗死(CI)患者(近1年内初发脑梗死者)389例。所有患者均符合全国脑血管病会议通过的诊断标准[3]，并经头颅CT或MRI检查确诊。从中筛选单纯脑梗死45例为单纯脑梗死组(CI组)；76例脑梗死合并MCI患者为MCI组，按1999年Petersen等[4]提出的MCI诊断标准：(1)主诉是周围人诉说有记忆障碍；(2)他觉有明显记忆障碍；(3)记忆以外的认知功能正常；(4)对日常生活无影响；(5)未达到痴呆的诊断标准；(6)简明智力状态检查量表(Mini-Mental State examination，MMSE)得分：文盲15～19分，小学程度18～22分，中学及以上22～28分。筛选体检中心老年健康体检者35例为对照组(无高血压、糖尿病及严重心脑肝肾等疾病、恶性肿瘤、抑郁状态、大量饮酒等)。所有患者未服用影响Hcy药物2个月以上，如叶酸、VitB12等。本研究通过医院伦理学会批准，所有入组患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 资料收集对所有患者进行详细病史记录，详细体格检查(身高、体质量、血压等)，体质指数(BMI)＝体质量(kg)/身高(m)2。

1.2.2 血液标本采集及相关指标测定所有研究对象均于清晨空腹抽取肘前静脉血，分别检测空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、丙氨酸基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷酰转肽酶(GGT)、C-反应蛋白(CRP)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血尿酸(UA)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、Hcy、维生素B12(VitB12)、叶酸(FA)。Hcy采用高效液相色谱分析法检测(BACKMANYNCHRON-1800仪器)；HbAlc采用HA-8160全自动糖化血红蛋白分析仪；FPG检测采用日立7600C全自动生化分析仪；FA采用微粒子酶联免疫分析法测定；VitB12采用阴离子捕获技术微粒子酶联免疫分析法测定(美国贝曼公司)；一般生化指标采用全自动生化分析仪(德国西门子2400全自动生化分析仪)测定。

1.3 统计学方法采用SPSS11.5统计分析软件，计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，计量资料采用Kolmogorov-Smirnov检验判断是否符合正态分布；符合正态分布的数据其多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；影响Hcy因素的分析采用多元线性回归分析，并以受试者工作曲线(ROC)预测其诊断价值，对可影响脑卒中后MCI的危险因素行Logistic分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床特征及相关生化指标三组研究对象在性别、年龄、教育程度、BMI、舒张压(DBP)、TC、TG、ALT、AST、GGT、BUN、Scr、HbA1c、FPG、2 hPG方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。CI组及MCI组SBP、CRP、UA、HDL-C、LDL-C、FA、VitB12、Hcy均明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)。CI组及MCI组之间DBP、TC、TG、HDL-C、Scr、ALT、AST、GGT、HbA1c、FPG、2 hPG差异无统计学意义(P均＞0.05)。MCI组FA、VitB12水平明显低于对照组和CI组(P＜0.05)。MCI组CRP、LDL-C、UA、Hcy水平明显高于对照组和CI组(P＜0.01)。而CI组Hcy较对照组比较明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。以Hcy为应变量进行多元线性回归分析显示，FA、VitB12、UA均为Hcy影响因素(OR值分别为0.74，0.86，0.53，P＜0.05)。

表1 三组的一般临床特征和相关生化指标比较(±s)

表1 三组的一般临床特征和相关生化指标比较(±s)

注：与对照组比较，aP＜0.05,bP＜0.01；与CI组比较，cP＜0.05,dP＜0.01。

指标男/女(例)年龄(岁)教育程度(年) BMI(kg/m2) SBP(mmHg) DBP(mmHg) ALT(U/L) AST(U/L) GGT(U/L) CRP(mg/L) Scr(μmol/L) UA(mmol/L) BUN(mmol/L) TG(mmol/L) TC(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-L(mmol/L) FPG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L) HbA1c(%) FA(ug/L) VitB12(ng/L) Hcy(μmol/L)对照组(n=35) 24/11 66.5±4.3 6.5±2.2 22.8±4.0 129±19 72±5 30±3 35±4 31±5 1.57±0.03 59±23 235±35 5.3±1.5 1.65±0.58 4.56±0.85 1.78±0.24 1.54±0.60 4.65±0.71 6.38±1.51 4.78±0.35 15.23±1.03 604±59 6.23±1.1 CI组(n=45) 30/15 67.8±3.9 6.3±2.0 23.2±4.3 132±17 75±6 31±5 33±5 32±8 5.26±0.21b72±25 358±65a5.9±2.3 1.75±0.55 4.65±0.98 2.03±0.45a1.25±0.31a4.71±0.65 6.88±1.42 5.01±0.24 13.91±0.86 597±72 10.75±3.5aMCI组(n=76) 52/24 66.3±4.1 6.4±2.5 22.3±4.2 145±20bd78±8 33±6 34±6 30±6 12.04±1.25bd74±28 405±51bc6.0±2.6 1.73±0.63 4.69±1.03 3.04±0.87bc1.05±0.12b4.56±0.55 6.67±1.13 4.89±0.29 7.31±0.95bd468±39bd17.65±5.6bd

2.2 血浆Hcy水平与脑梗死后MCI的关系以Hcy预测脑梗死后MCI的ROC为0.825，SE=0.035，95%CI为0.758～0.893，P＜0.01，显示Hcy对脑梗死后MCI具有较强的预测作用，见图1。

图1 血浆Hcy水平预测脑卒中后MCI的ROC曲线

2.3 脑梗死合并MCI的多因素分析SBP、CRP、UA、LDL-C、FA、VitB12、Hcy均为脑梗死合并MCI的危险因素(均P＜0.05)。其中Hcy回归系数β值最大，为0.39，OR值最高，为3.58，见表2。

表2 脑梗死患者合并MCI多因素Logistic回归分析

3 讨论

随着经济、社会的不断发展，老年人生活质量问题得到不断重视。国内外流行病学资料表明轻度认知功能障碍(MCI)患病率逐年增高，若不尽早关注并给予相应处理，将会逐渐加重，从而影响老年人生活质量，同时增加家庭及社会负担[5]。高Hcy血症近年来得到医学界的高度重视，它与冠状动脉粥样硬化性心脏病、弥漫性动脉硬化等关系密切；同时也是脑血管病、血管性认知功能障碍、血管性痴呆的独立危险因素[6-8]。Vermeer等[9]在一项前瞻性研究中对血Hcy水平与无症状脑梗死和白质损害横断关系进行分析，发现无症状脑梗死和白质损害程度和皮质白质损害范围与Hcy显著相关，说明Hcy可以通过一定途径影响认知功能。本研究Logistic回归分析结果表明血中Hcy水平升高是脑卒中后MCI的独立危险因素。而ROC曲线分析则发现Hcy对老年脑卒中后MCI有82.5%的预测值，说明血中Hcy升高对脑卒中后MCI发生有一定的预测价值。

Hcy水平受很多因素的影响，遗传及各种生理病理因素均能引起血中Hcy水平的变化。Hcy代谢过程中涉及众多催化酶，如甲烯四氢叶酸还原酶、甲硫氨酸合成酶、胱硫醚综合酶等，当其编码基因缺陷都会影响Hcy代谢障碍，从而影响血中Hcy水平，常见的如MTHFR基因多态性、CβS基因多态性及蛋氨酸合成酶基因多态性等[10-11]。而生理因素中包括年龄、肾小球滤过率、各种激素水平、饮食结构都可影响Hcy水平。而吸烟、饮酒、FA、维生素B6、维生素B12缺乏，肾功能不全、甲状腺功能减退、糖尿病等病理因素也可影响Hcy水平；其次某些药物如酰胺咪嗪、异烟肼、烟酸、苯妥英钠等也可影响Hcy水平[12]。本研究通过Logistic分析显示SBP、CRP、UA、LDL-C、FA、VitB12、Hcy均为脑卒中后MCI相关危险因素，但Hcy回归系数最大(β值=0.69)，OR值3.64，说明Hcy水平在脑卒中后MCI中起到极重要的作用。

Hcy导致MCI涉及多方面的机制：(1)Hcy的兴奋性毒性[13-14]，Hcy是一种兴奋性氨基酸，Hcy及其代谢产物都是离子型(N-甲基-D-天冬氨酸受体)及其代谢型谷氨酸受体的激动剂。Hcy与该N-甲基-D-天冬氨酸受体结合后引起大量钙内流，导致钙超载，使线粒体及激活蛋白酶、磷酸酯酶、NO合成酶、核酸酶等受损，导致细胞代谢障碍，功能受损。(2)氧化应激：高浓度Hcy能减少抗氧化剂含量，升高氧自由基、过氧化氢、丙二醛含量[15]；同时高浓度Hcy下，转录因子NF-κB与DNA结合明显增强，加速细胞凋亡的发生[16]；损伤细胞能量代谢，降低三羧酸循环相关酶含量，大脑皮层细胞突触Na-K+-ATP酶活性明显降低[17]。(3)损伤血管：Hcy可促进低密度脂蛋白胆固醇氧化，导致血管壁增厚；导致血管舒缩功能紊乱；促进脑动脉硬化；抑制蛋白C-血栓调节素的抗凝活性，促进血栓形成；引起脑室旁脱髓鞘改变，从而损伤认知功能[18]。(4)抑制甲基化：Hcy浓度升高后使细胞内S-腺苷半胱氨酸增加，S-腺苷甲硫氨酸含量降低，导致体内甲基化酶活性降低，抑制体内众多重要的甲基化作用。引起磷酸化P-tau蛋白增多、加速β淀粉状蛋白形成、下调早老素基因表达，从而导致神经细胞功能受损[19-20]。

综上所述，Hcy是MCI中一个重要的物质，高Hcy血症为脑卒中后MCI的重要的危险因素。在治疗脑卒中患者时，除将神经功能恢复、肢体功能康复等作为基本治疗外，也应高度重视血浆Hcy水平。

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Correlation between plasma total homocysteine and mild cognitive impairment in senile patients with cerebral infarction.

ZHANG Zhi-jian,GUO Yong-qiong,XIAO Jing,ZOU Yao-bing,JIANG Si-de,ZHANG Jian-xin,TANG

Ming-shan.
Department of Neurology,the People's Hospital of Ba'nan District,Chongqing 401320,CHINA

ObjectiveTo explore the correlation between fasting plasma total homocysteine(Hcy)level and mild cognitive impairment(MCI)in senile patients with cerebral infarction(CI)and the relationship between MCI and Hcy level.MethodsSeventy-six senile CI patients with MCI in our hospital from January 2011 to December 2012 were recruited as the MCI group,while 45 senile CI patients were recruited as the CI group.35 healthy elders were recruited as the control group.The parameters of C-reactive protein(CRP),Hcy,total glyceride(TG),total cholesterol (TC),low density lipoprotein-C(LDL-C),high density lipoprotein-C(HDL-C),Serun creatinine(SCr),Hemoglobin A1c(HbA1c),fasting plasma glucose(FPG),2 h plasma glucose(2 hPG),folic acid(FA)and vitamin B12(VitB12)were detected.ResultsLogistic regression analysis showed that FA,VitB12and UA(OR value:0.74,0.86,0.53,P＜0.05) were independent risk factors of Hcy.Patients in MCI group had a higher level of Hcy than that in CI group and control group[(17.65±5.6)μmol/L vs(10.75±3.5)µmol/L and(6.23±1.1)µmol/L,P＜0.01].ROC curve showed that Hcy level was valuable in predicting the occurrence of mild cognitive impairment in senile patients with CI(AUC 0.825, 95%CI 0.758～0.893，P＜0.01).Logistic regression analysis showed that SBP,CRP,UA,LDL-C,FA,VitB12and Hcy [OR value:1.65,1.25,1.11,1.40,0.84,0.98,3.58,(P＜0.05 or P＜0.01)]were independent risk factors of mild cognitive impairment in senile CI patients.ConclusionThere were multiple factors that could induce mild cognitive impairment in senile patients with CI mellitus,in which Hcy level might play an important role.

Homocysteine;Senile;Cognitive impairment;Cerebral infarction;Logistic regression analysis

R743.33

A

1003—6350（2014）17—2510—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.17.0983

2014-03-10)

重庆市卫生局科研项目（编号：2011-2-527）；“天士力杯”脑血管病科学研究基金项目(编号：TSL2011040)

唐明山。E-mail：tungms@126.com。