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多发性硬化患者下丘脑-垂体-肾上腺轴功能改变的临床研究

2014-05-06樊永平胡蕊王苏杨涛

关键词:下丘脑垂体血清

樊永平 胡蕊 王苏 杨涛

多发性硬化患者下丘脑-垂体-肾上腺轴功能改变的临床研究

樊永平 胡蕊 王苏 杨涛

目的 观察多发性硬化(multiple sclerosis,MS)患者下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamo-pituitaryadrenal axis,HPAA)的功能改变情况。方法 选择作者医院60例非急性发作期MS患者(MS组),以同期作者医院门诊健康体检者30名为健康对照(对照组),采用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunoassay,ELISA)检测早晨8点空腹血皮质醇(cortisol,CORT)、促肾上腺皮质醇激素(adrenocorticotropin,ACTH)、促肾上腺皮质醇激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)水平。MS组患者根据EDSS评分的不同,分为EDSS>4.5组(10例)和EDSS≤4.5组(50例)两组;根据MS分型,分为复发缓解型MS(relapsing-remitting multiple sclerosis,RRMS)组(48例)和非复发缓解型MS(非RRMS)组(12例)两组。结果 与对照组﹝(55.67±32.48)ng/m L﹞比较,MS组CORT﹝(121.09±89.46)ng/m L﹞表达升高(=0.000),与对照组﹝(252.91±129.76)pg/ m L﹞比较,MS组ACTH﹝(158.66±92.94)pg/m L﹞表达下降(=0.024)。不同性别之间上述指标比较差异无统计学意义(均>0.05)。EDSS评分>4.5组﹝(75.74±36.69)pg/mL,(159.37±27.99)pg/mL﹞较EDSS≤4.5组﹝(175.07±92.97)pg/m L,(217.11±65.34)pg/m L﹞患者血清ACTH、CRH水平显著降低(=0.001,=0.032)。非RRMS组患者血清ACTH、CRH水平﹝(101.62±57.02)pg/m L,(174.89±52.48)pg/m L﹞与RRMS组﹝(172.68±96.11)pg/mL,(215.61±64.89)pg/mL﹞比较均显著下降(=0.008,=0.032)。结论MS患者存在HPAA的功能紊乱。

多发性硬化;下丘脑-垂体-肾上腺轴;EDSS评分;MS分型

多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是中枢神经系统最常见的炎性脱髓鞘疾病,其临床表现多样,给诊断带来了一定难度。MS病因迄今未明,一般认为与环境、病毒感染和自身免疫有关[1]。国内外对MS发病机制的研究主要集中在免疫方面,而对神经内分泌方面的研究相对较少,近年来,随着神经内分泌研究的深入开展,MS患者下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPAA)功能改变开始受到重视。基于此,本研究对MS的HPAA功能变化进行初步探讨。

1 对象和方法

1.1 观察对象 选择2011-11—2012-01期间,在首都医科大学附属北京天坛医院中医科就诊的60例非急性发作期MS患者(MS组),男13例、女47例,年龄16~63岁,平均(37.38±11.74)岁,均参照2005年修订的Mc Donald标准[2]诊断。并排除:(1)其他免疫性疾病及应激性疾病;(2)伴随心、肺、肝、肾及血液系统等严重的系统性疾病及低蛋白血症者(白蛋白≤25 g/L);(3)就诊前半年内应用已知影响皮质醇激素合成、分泌、代谢的药物(多巴胺、苯妥英钠、利福平、类固醇药物等)者;(4)HIV感染、活动性甲型肝炎或梅毒感染,具有免疫缺陷的病史或体征;(5)近4周有疾病加重或恶化的趋势;(6)妊娠或哺乳;(7)药物滥用史;(8)抑郁家族史;有严重抑郁或自杀企图的病史或目前有自杀倾向。所有患者均签署书面知情同意书。

以同期作者医院门诊体检的30名无基础疾病志愿者(体检无基础代谢障碍、无免疫功能低下且无重大的慢性消耗性疾病)作为阴性对照(对照组),其中男6名、女24名,年龄20~51岁,平均年龄(34.63±8.66)岁。

60例患者中经磁共振(MRI)检查病灶明确的有56例(其余4例未能提供MRI片,病灶具体位置不详),其中病灶位于大脑30例(53.57%)、脑干12例(21.43%)、小脑3例(5.36%)、脊髓39例(69.64%)。

根据患者EDSS评分分为EDSS>4.5组(10例)和EDSS≤4.5组(50例)两组。记录60例MS患者的分型,其中复发缓解型MS(relapsing-remitting muleiple sclerosis,RRMS)组48例和非复发缓解型MS(非RRMS)组12例。非RRMS组包括继发进展型MS(secondary-progressive multiple sclerosis,SPMS)10例、原发进展型MS(primary-progressive multiple sclerosis,PPMS)2例。

1.2 方法 所有研究对象均于早晨8时抽取空腹肘静脉血(采血前受试者避免剧烈活动以及精神刺激),静置30 min后置于台式离心机(型号Sigma 3 K30C;离心加速度为1010)离心10 min。—20℃冰箱保存。实验前1 h将全部编号的冷冻标本,按顺序摆放,平衡至室温。试剂盒在实验前1 h于自冷藏箱中取出平衡至室温。用ELISA法检测血清皮质醇(cortisol,CORT)、促肾上腺皮质醇激素(adrenocorticotropin,ACTH)、促肾上腺皮激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)水平。

1.3 统计学处理 用SPSS 19.0软件进行分析。计量资料以± 表示。数据均符合正态分布,两组间比较采用 检验。以<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MS组与对照组血清CORT、ACTH、CRH水平比较 与对照组比较,MS组患者血清CORT水平明显升高(=0.000),ACT H水平明显下降(=0.024),血清CRH水平差异无统计学意义

表1 MS组与对照组血清CORT、ACTH、CRH水平比较 (±)

表2 不同性别MS患者血清CORT、ACTH、CRH水平比较 (±)

表3 不同EDSS评分组MS患者血清CORT、ACTH、CRH水平比较 (±)

表4 不同分型MS患者血清CORT、ACTH、CRH水平比较 (±)

2.2 不同性别MS患者血清CORT、ACTH、CRH水平比较 MS组女性患者和男性患者的血清CORT、ACTH、CRH水平比较差异均无统计学意义(>0.05)(表2)。

2.3 不同EDSS评分组MS患者血清CORT、ACTH、CRH水平比较 与EDSS≤4.5组患者比较,EDSS>4.5组患者血清ACTH、CRH水平均降低(分别=0.001、=0.032);两组间血清CORT水平差异无统计学意义(>0.05)(表3)。

2.4 不同分型MS患者血清CORT、ACTH、CRH水平比较 与RRMS组患者比较,非RRMS组患者血清ACTH、CRH水平均下降(分别= 0.008、=0.019);两组患者血清CORT水平差异无统计学意义(>0.05)(表4)。

3 讨论

MS是一种自身免疫性疾病,其病程中体现了自身免疫性炎性反应、内分泌紊乱等多种病理生理过程,它们相互关联、相互作用,形成了一个错综复杂的网络,即神经内分泌免疫(neuron-endocrineimmune,NEI)网络系统,近年来该网络系统在MS的发病机制中的作用越来越受到重视。

NEI网络系统对机体的调节作用主要通过HPAA轴实现,即HPAA轴功能对于NEI网络系统起主要作用,其不仅是神经内分泌系统的功能轴,也是与免疫系统关系最密切的一个功能轴,而其免疫调节功能就是通过分泌CRH、ACTH、糖皮质激素(主要是CORT)等激素来实现的[3]。在正常情况下,肾上腺皮质功能状态是维持体内免疫自稳的关键环节。一旦肾上腺皮质功能紊乱,CORT功能不佳、分泌不足或反应缺陷,即有可能使免疫调控失去平衡。

在正常生理条件下,HPAA轴许多激素呈脉冲式节律性分泌,表现为凌晨0点分泌为谷值,早晨8点分泌达到峰值。诸多自身免疫性疾病的发生发展与HPAA轴功能失调、肾上腺皮质储备量下降有关。既往研究表明,HPAA轴在控制MS的疾病进程中起重要作用[4]。在动物实验研究中发现,当HPAA活动减弱时,诱导动物发生实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)的敏感性增加,而EAE动物的缓解率降低[5-7]。本研究中发现MS患者血清CORT水平与对照组比较明显升高,其中非RRMS型患者血清水平升高最为明显,表明MS的发病可能与HPAA中CORT紊乱存在联系,且非RRMS型患者疾病预后较RRMS差也可能与CORT血清水平升高更为明显有关。

国外Heesen等[8]研究发现,HPAA功能亢进和MS病程及残疾程度有关,HPAA功能亢进与神经损伤的增加、认知障碍、大脑萎缩相关,HPAA功能失调可能由神经损伤增加引起。本研究结果表明,MS神经损伤严重者的血清ACTH水平明显低于MS神经损伤轻微者,前者CRH水平也显著低于后者,而后者与对照组比较差异无统计学意义,即MS患者神经功能障碍严重者,血清ACTH表达水平降低。其可能机制如下:其一,促肾上腺皮质细胞受由下丘脑室旁核中间小细胞神经元合成和分泌、通过下丘脑-垂体门脉循环转运的CRH控制,由于上游低CRH水平导致ACTH分泌水平下降;其二,肾上腺与垂体、下丘脑之间存在着负反馈,而下游高CORT水平反馈抑制ACT H分泌;第三,神经损伤严重的MS患者的垂体损伤严重,导致腺垂体ACTH分泌水平的下降。有研究表明,病情严重的MS患者,分泌CRH的神经元数量下降,下丘脑有多发病灶并且CRH表达最低的MS患者病情更严重。病情严重的青年MS患者脑部活检结果显示,炎性反应增强与丘脑CRH m RNA表达降低有关,下丘脑有多发活动性病灶、CRH神经元活动受损的患者,疾病病情更加严重[]。

MS发病具有明显性别差异,一般年轻女性多发,本研究不同性别组MS患者激素水平未见明显差异,这与国外报道并不一致,推测MS发病的性别差异可能与HPAA功能紊乱并不存在直接的相关性。

综上所述,MS患者存在HPAA功能紊乱,神经损伤严重的患者(EDSS>4.5)功能紊乱更明显,ACTH、CRH在严重MS患者(EDSS>4.5)及非RRMS血清中表达明显降低。由此推测CORT、ACTH及CRH分泌紊乱在MS的发病中起重要作用。因此,调节CORT与ACT H及CRH的水平,可能是MS治疗的另一种新的途径。

[1]王维治.神经系统脱髓鞘疾病[M].北京:人民卫生出版社,2011.35-37.

[2]Polman CH,Reingold SC,Edan G,et al.Diagnostic criteria for multiple sclerosis:2005 revisions to the“McDonald Criteria”[J].Ann Neurol,2005,58(6):840-846.

[3]Katia K,Louis JM,Donald B,et al.CRH and immune system[J].J Neuroimmunology,1997,72(2):131-136.

[4]Melief J,Wit SJ,Eden CG,et al.HPA axis activity in multiple sclerosis correlates with disease severity,lesion type and gene expression in normal-appearing white matter[J].Acta Neuropathol,2013,126(2):237-249.

[5]Heesen C,Gold SM,Huitinga I,et al.Stress and hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis[J].Psychoneuroendocrinology,2007,32(6):604-618.

[6]Souza-Moreira L,Morell M,Delgado-Maroto V,et al.Paradoxical effect of cortistatin treatment and its deficiency on experimental autoimmune encephalomyelitis[J].J Immunol,2013,191(5):2144-2154.

[7]Beatriz GPN,Borja GB,JoséLMM,et al.Chronic immobilisation stress ameliorates clinical score and neuroinflammation in a MOG-induced EAEin Dark Agouti rats:mechanisms implicated[J].J Neuroinflammation,2010,7:60.

[8]Heesen C,Gold SM,Raji A,et al.Cognitive impairment correlates with hypothalamo-pituitary-adrenal axis dysregulation in multiple sclerosis[J].Psychoneuroendocrinology,2002,27(4):505-517.

[9]Huitinga I,van der Cammen M,Salm L,et al.IL-1βimmunoreactive neurons in the human hypothalamus:reduced numbers in multiple sclerosis[J].J Neuroimmunol,2000,107(1):8-20.

(本文编辑:邹晨双)

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FAN Yong-ping,Email:yongpingf@hotmail.com

Objective To observe changes of the function of hypothalamo-pituitary-adrenal axis(HPAA)of patients suffering from multiple sclerosis(MS),and the differences of HPAA function among different genders,MS types.Methods Sixty MS patients during remission(the MS group)were included. Adrenocorticotropin(ACTH),corticotropin releasing hormone(CRH),total cortisol(CORT)in serum at 8∶00 am were measured by enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA).The control group consisted of 30 healthy volunteers.According to different EDSS scores,MS patients were divided into EDSS>4.5 group(10 cases)and EDSS≤4.5 group(50 cases).According to MS type,they were divided into relapsing-remitting MS(RRMS)group(48 cases)and non-relapsing-remitting MS(non-RRMS)group(12 cases).Results Serum level of CORT[(121.09±89.46)ng/mL,=0.000]was significantly higher and ACTH[(158.66±92.94)pg/m L,=0.024]was lower comparing with those of the control group[(55.67±32.48)ng/m L,(252.91± 129.76)pg/m L,respectively].Differences were not found between those of different genders in MS patients. Serum levels of ACTH and CRH in the EDSS high group(EDSS>4.5)[(75.74±36.69)pg/mL,(159.37± 27.99)pg/m L]were significantly lower than those in the EDSS low group(EDSS≤4.5)[(175.07±92.97)pg/m L,(217.11±65.34)pg/m L](=0.001,=0.032).Meanwhile,RRMS patients[(172.68±96.11)pg/m L,(215.61±64.89)pg/m L]presented significantly higher levels of ACTH and CRH in the serum comparing with the non-RRMS patients[(101.62±57.02)pg/mL,(174.89±52.48)pg/mL](=0.008,=0.032).Conclusions The HPAA functions were abnormal in MS patients,which played an important role in MS pathology.ACTH and CRH presented significantly lower levels in severer(EDSS>4.5)and non-RRMS patients.

multiple sclerosis;hypothalamo-pituitary-adrenal axis;EDSS grade;MS type

R744.5+1

:A

:1006-2963(2014)06-0386-04

2013-10-13)

10.3969/j.issn.1006-2963.2014.06.002

国家自然科学基金资助项目(81072765)

100050首都医科大学附属北京天坛医院

樊永平,Email:yongpingf@hotmail.com

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