CYP450与药物相互作用

（四川大学华西医院药剂科，四川 成都610041）

了解药物相互作用，可为患者提供更好的药学服务及促进合理用药，最大化地避免不良反应的发生。药物的相互作用可发生于药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄等过程，其中以代谢性相互作用为主，约占40%[1]。代谢性相互作用主要与参与药物代谢的酶有关，其中以细胞色素P450（CYP450）为主。现对CYP450相关的药物相互作用进行综述。

1 CYP450简述

CYP450为主要存在于人体肝脏的混合功能氧化酶系统中的一种，因其在还原状态下可与一氧化碳(CO)结合，并在450nm波长处有最大吸收峰，故称为细胞色素P450。CYP450是药物代谢最重要的酶系，其催化的氧化反应类型极广，是药物代谢最主要的途径，负责超过80%药物的代谢，也与代谢性药物相互作用关系最密切。CYP450是一个超家族，受基因多样性控制，根据其基因表达的氨基酸同源性大小分为18个家族和42个亚家族，各基因还存在有大量等位基因，这是CYP450引起药物氧化代谢个体差异及种族差异的生化基础。在CYP450众多的家族成员中，以CYP1，CYP2，CYP3家族中的7个亚型与药物代谢密切相关[2]，详见表1。

2 药物与CYP450的关系

药物主要是作为CYP450的底物、抑制剂或诱导剂。酶诱导剂可使药酶活性增强，使其本身或其他药物代谢加快，占代谢性相互作用的23%。酶抑制剂可以使药酶活性减弱，使其本身或其他药物代谢减慢，占代谢性相互作用的70%。因此，临床最关注酶抑制剂引起的相互作用。

表1 7种重要的CYP450亚型所占比例及代表药物

药物对CYP450的抑制作用分为3类：竞争性抑制，通常发生在2种药物为同一个酶的底物时，会产生底物间的竞争，抑制彼此代谢，如氯吡格雷和质子泵抑制剂可产生竞争性抑制；自杀性抑制，如大环内酯类经CYP3A4代谢，代谢物与P450酶分子中血红蛋白的亚铁形成复合物使酶失活；非选择性抑制，是指药物对多个P450酶都有抑制作用，没有选择性，如西咪替丁可同时抑制CYP3A4，2D6，1A2。

3 5个主要CYP450亚型相关药物的相互作用

3.1 CYP1A2

CYP1A2主要分布在肝脏的内质网和线粒体中，肠道、肺、脑等组织中也有少量分布，约占肝脏CYP450酶总量的13%，仅次于CYP2C及CYP3A亚家族[3]。其参与咖啡因、华法林、普萘洛尔、茶碱、维拉帕米、硝苯地平等20多种药物的代谢，也负责一些内源性激素的羟化反应，同时在一些前致癌物（黄曲霉毒素、真菌毒素、亚硝胺等）的体内活化中也有重要作用。CYP1A2活性个体差异大，除受药酶诱导剂和抑制剂影响外，还受吸烟、食物等影响，低蛋白饮食、肝硬化、妊娠可使肝脏内CYP1A2合成减少，体内活性降低。

CYP1A2底物与抑制剂相互作用：CYP1A2抑制剂主要有抗抑郁药氟伏沙明、喹诺酮类抗生素及非选择性的肝药酶抑制剂西咪替丁等，因茶碱、华法林、咖啡因等药物安全性较低，药酶抑制剂可使这些药物代谢减慢不良反应的增加。一些抑制剂与CYP1A2底物相互作用的文献报道见表2。以上药物在合用时应考虑到可能的相互作用，酌情减量或换用其中一种药物。

CYP1A2底物与诱导剂相互作用：肝药酶诱导剂中，很多具有非选择性，如利福平、苯妥英、苯巴比妥、卡马西平等对多种肝药酶都有诱导作用，这些诱导剂同样也可诱导CYP1A2，加快CYP1A2底物的代谢，降低其底物疗效，甚至使其不能达到有效的血药浓度。此外，吸烟能增加肝微粒体内活性CYP1A2酶蛋白数量，加快咖啡因、氯氮平等底物的代谢，多环芳香烃、十字花科蔬菜、烤肉等均可使肝细胞内CYP1A2含量增加，增强CYP1A2的活性[10]。因此，对于服用经CYP1A2代谢的药物的患者，应作适当的用药教育。

表2 抑制剂与CYP1A2底物相互作用

3.2 CYP2C9

CYP2C9是CYP2C亚家族中的主要成员，存在基因多态性，且有显著的种族和地域差异，基因突变会导致酶活力下降，代谢能力也随之降低，在中国人群中最常见的突变性基因为CYP2C9*3，占8%～10%，其他突变型不到1%[11]，基因突变中CYP2C9*3是酶活性下降的主要原因。在相同基因型的不同个体间CYP2C9的活性也存在差异，这与患者的饮食、环境、长期饮酒及酶的诱导与抑制等相关。CYP2C9的底物包括一些非甾体抗炎药，水溶性他汀类药物氟伐他汀、瑞舒伐他汀及降压药氯沙坦、厄贝沙坦，抗心律失常药胺碘酮等。

CYP2C9底物与抑制剂相互作用：CYP2C9的抑制剂主要有胺碘酮、西咪替丁、氟康唑、氟伐他汀、异烟肼等。华法林是多CYP450的底物，存在2种异构体，即S－华法林和R－华法林，S－华法林活性是R－华法林的5倍，而S－华法林主要经过CYP2C9代谢，因此CYP2C9抑制剂对华法林抗凝活性影响更明显。在CYP2C9抑制剂中胺碘酮、氟康唑等都是临床常用药物，目前已有较多关于胺碘酮或氟康唑与华法林合用导致INR明显延长的报道[12－13]。在对43例合用华法林和胺碘酮的患者1年观察中发现，两药相互作用的高峰期是合用的第7周，华法林平均最大减量为44%，胺碘酮每日维持剂量为400，300，200，100mg时，华法林每日剂量降幅分别是40%，35%，30%，25%[14]。临床使用时应检测PT及INR调整剂量。

CYP2C9底物与诱导剂相互作用：CYP2C9诱导剂主要有卡马西平、利福平、巴比妥类等，乙醇也是CYP2C9的诱导剂，对于服用CYP2C9代谢的药物时应教育患者戒酒。

3.3 CYP2C19

CYP2C19是CYP2C亚家族的另一个酶系，存在遗传多态性，代谢速度快者为强代谢者（EM），代谢速度慢者为弱代谢者（PM），存在种族和个体差异，在日本人中CYP2C19PM发生率约为20%[2]。即使是在中国的不同民族中，等位基因W型（野生型）和M型（突变型）的发生率也存在较大差异[15]。

CYP2C19的很多底物即是其抑制剂，如伏立康唑和奥美拉唑等，其诱导剂有苯妥英钠和利福平，苯妥英钠对CYP2C19酶有较强诱导作用，对临床用药会产生明显影响。伏立康唑不仅是CYP2C19，2C9，3A4的底物，也是其抑制剂，对CYP2C19亲和力最强。利福平是CYP2C19的诱导剂，伏立康唑说明书中将利福平列为绝对禁止联用的药物，因利福平（600mg，每日1次）可使伏立康唑药时曲线下面积(AUC)和峰浓度(Cmax)分别降低96%和93%，即使伏立康唑剂量加倍也不能恢复至单用时的AUC和Cmax，说明书建议在伏立康唑与利福布丁合用时增加伏立康唑剂量，这将增加患者的治疗费用，且利福布丁抗结核作用远小于利福平，临床上一般不选择联用。

质子泵抑制剂和氯吡格雷同为CYP2C19和CYP3A4底物，以前者为主，两者联用可能产生竞争性抑制。对于冠状动脉介入术后的患者，长期服用氯吡格雷和阿司匹林是必要的，但阿司匹林同时会带来消化道出血的问题，为预防阿司匹林相关的消化道出血通常会联用质子泵抑制剂。Gilard等[16]研究发现，在105例接受氯吡格雷和阿司匹林抗血小板治疗的患者中，合用质子泵抑制剂患者的磷酸蛋白（VASP）明显高于未用质子泵抑制剂的患者，VASP越大，表明对氯吡格雷的反应越低，发生血栓的风险越大。随后Gilard等又进一步做了随机对照试验，发现奥美拉唑可降低氯吡格雷的抗血小板作用。有研究对比了300例冠状动脉介入术后患者服用或不服用质子泵抑制剂对氯吡格雷的影响。结果显示，埃索美拉唑、泮托拉唑或不服用质子泵抑制剂的患者之间，二磷酸腺苷二钠（ADP）诱导的血小板聚集程度或血小板反应指数无明显差异[17]。国内尚有研究表明，埃索美拉唑或泮托拉唑与氯吡格雷联用时不会影响氯吡格雷抗血小板活性[18－19]。

3.4 CYP2D6

CYP2D6是人类唯一有活性的CYP2D亚族酶，占总量的4%，但其参与代谢的药物占总CYP450代谢药物的30%。经它代谢的药物除常见于CYP450代谢的抗精神病药、抗抑郁药外，还有一些镇痛药，如可待因、曲马多，β－受体阻滞剂如美托洛尔、卡维地洛等。CYP2D6酶的特点是其活性不会被化学物质诱导，但可被抑制。其抑制剂包括有氟伐他汀、氟伏沙明、奎尼丁、氟西丁等，其中奎尼丁是CYP2D6最强的抑制剂[20]。

3.5 CYP3A4

CYP3A4是CYP450中代谢药物最多的一个酶，占CYP450代谢药物总的50%，其底物覆盖面极广。通常认为，CYP3A4是参与口服药物首过效应的主要酶系，也是引起药物相互作用的重要原因。CYP3A4底物中，阿托伐他汀、辛伐他汀等药物代谢被抑制时可能增加其肝毒性，应尽量避免与CYP3A4抑制剂或其底物联用。环孢素、他克莫司等药物代谢抑制时可能增强对免疫的抑制作用，增加不良反应。

CYP3A4抑制剂相关的相互作用：大环内酯类抗生素本身是CYP3A4的底物，在肝脏代谢后其产物与CYP3A4中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃复合物使酶失活，这种对酶的抑制作用称为自杀性抑制。14环的红霉素和克拉霉素酶抑制作用最强，其次是16环的交沙霉素和乙酰螺旋霉素，15环的阿奇霉素基本无抑制作用[21]。

抗病毒药中，既有CYP3A4的诱导剂，也有其抑制剂。如综韦拉平为CYP3A4诱导剂，而依非韦伦对CYP3A4既有诱导作用又有抑制作用[22]，利托那伟则是CYP3A4的强抑制剂。

伊曲康唑和酮康唑都是CYP3A4的强抑制剂，在与其底物合用时应注意检测药物浓度，必要时调整剂量。

钙离子拮抗剂中，地尔硫、尼卡地平、维拉帕米和美被拉地尔等对CYP3A4有抑制作用，其中美贝拉地尔是一种强效的药酶抑制剂，至少可与阿司咪唑、特非那定、西沙比利等20多种药物发生不良反应[23]。

葡萄柚是一种热带水果，也是CYP3A4中效抑制剂。研究表明，葡萄柚汁可影响二氢吡啶类钙拮抗剂如非洛地平，免疫抑制剂如环孢素A，HMG－CoA还原酶抑制剂如辛伐他汀、阿托伐他汀等的代谢，因葡萄柚汁中多种活性成分半衰期较长，在使用经CYP3A4代谢的药物之前就应停止服用葡萄柚汁，且不能在停药后立即饮用葡萄柚汁，应考虑每种药物几个半衰期以后才可饮用[24]。

CYP3A4诱导剂：CYP3A4诱导剂主要为利福平，利福平是一类广泛的P450诱导剂，同属利福霉素类抗生素的利福喷丁及利福布丁对P450诱导作用较弱，在特殊情况下可考虑替代利福平治疗。

3 小结

药物相互作用可发生在药物在体内的所有过程，包括吸收、分布、代谢和排泄，其中代谢性相互作用最重要，约占40%，而CYP450酶抑制剂引起的相互作用约占代谢性相互作用的70%。

CYP1A2的抑制剂主要有氟伏沙明、诺氟沙星、环丙沙星、红霉素等，与其底物华法林、茶碱、咖啡因等合用时，会使其血药浓度升高。经CYP2C9代谢的药物中尤应注意的是S－华法林，S－华法林抗凝活性是R－华法林的5倍，与CYP2C9抑制剂胺碘酮、氟康唑等合用时可能使PT明显延长，INR升高。CYP2C19因基因突变存在明显的代谢速率差异，而东方人以PM发生率较高。伏立康唑为CYP2C19抑制剂，利福平为CYP2C19诱导剂，两药合用时可使伏立康唑Cmax和AUC分别降低93%和96%，两药应禁止联用。氯吡格雷主要经CYP2C19代谢成活性产物，而质子泵抑制剂对CYP2C19的抑制作用可能影响氯吡格雷的抗血小板活性，奥美拉唑应尽量避免与氯吡格雷联用，埃索美拉唑和泮托拉唑与氯吡格雷联用是可行的，但仍需进一步研究证明。CYP2D6的量只占CYP450总量的4%，但其代谢药物占CYP450代谢药物总的30%，奎尼丁是其最强的抑制剂。CYP3A4代谢药物占P450酶代谢药物总的50%，它是参与药物首过效应最主要的酶，也是与药物相互作用关系最密切的酶，其抑制剂包括有大环内酯类抗生素、蛋白抑制剂类抗病毒药、咪唑类抗真菌药、钙拮抗剂及葡萄柚汁等。CYP3A4底物中阿托伐他汀、辛伐他汀、吉非罗齐、环孢素A、他克莫司等对药物剂量要求较严格，药物浓度高时可能引起不良反应，浓度低时可能失去疗效，因此药物浓度、疗效及不良反应的检测极为重要，必要时应调整药物剂量。

综上所述，当经过CYP450代谢的药物可能发生相互作用的药物合用时，应密切监测患者的情况，必要时进行药物剂量调整，甚至换用其他更合适的药物。

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