布地奈德的合成工艺改进

王宝伟，张贵民，王洪刚

(鲁南制药集团股份有限公司，山东 临沂 276006)

布地奈德最早在1981年由阿斯利康制药公司研发上市，是一种非卤化糖皮质激素，具有很强的局部抗炎作用，能抑制早期的支气管痉挛及晚期的变态反应，是治疗过敏性哮喘的重要药物之一［1～3］。对克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎等炎症性肠病的治疗效果值得肯定［4］。其在同类药品中具有高效的局部抗炎作用，药效比丙酸倍氯米松和其他糖皮质激素明显强，作用时间长且无全身肾上腺皮质激素作用，更适用于局部用药，是以气雾剂吸入治疗哮喘和喷雾于鼻腔治疗过敏反应的一线药物［5］。布地奈德有R和S两种构型，其中R构型的抗炎效果要比S构型的高2～3倍，其他药代动力学特性也较佳［6，7］。布地奈德(Ⅴ)的结构式见图1。

图1 布地奈德的结构式

对于布地奈德(Ⅴ)的合成路线和工艺，国内外已经有很多报道，归纳起来主要有半生物合成法和化学合成法两种合成路线。在美国专利US3536586中，公开了以氢化可的松为起始物，采用菌种进行半生物合成法来合成布地奈德的方法，但半生物合成法由于氧化脱氢的产物复杂，常需连续多级逆流萃取分离，工艺复杂，技术和设备要求高，而且菌种的来源和筛选也很难在一段时间内由国内解决，工业化生产成本太高。在欧洲专利EP0164636和美国专利US3929768中，公开了以醋酸泼尼松为起始原料制备布地奈德的化学合成方法和工艺路线，但普遍存在工业化工艺生产过程中对设备要求高、收率偏低、步骤繁琐、原材料价格昂贵且不易得、工业化生产成本太高的缺点。在我公司生产布地奈德的中试放大的生产工艺中，通过查阅大量合成文献和反复试验研究，简化了生产工艺路线，使产品收率大为提高，生产成本得到节约，探索出最佳反应温度、反应时间、反应溶剂，反应条件易于实现并适合于工业化大生产的布地奈德的合成路线。

1 实验

1.1 试剂 醋酸泼尼松(浙江仙居药业有限公司)为药用级，正丁醛(天津市鑫源化工有限公司)为化学纯重新蒸馏，高氯酸(上海凌峰化学试剂有限公司)为分析纯，其余试剂均为工业级。

1.2 仪器 浙江金坛荣华JJ－1精密定时电动搅拌器;予华CL－2000型集热式恒温加热磁力搅拌器;SeaStar R205L星海旋转蒸发器;北京创新通恒科技有限公司高效液相色谱系统，配有8823A型紫外检测仪、P3000高压输液泵、HW－2000色谱工作站。

1.3 合成路线 见图2。

图2 布地奈德合成路线图

1.4 合成步骤

1.4.1 中间体Ⅰ的合成 醋酸泼尼松100g(0.25 mol)、DMF 100mL、醋酐200mL，5－磺基水杨酸10g，依次缓慢加入反应瓶中，70～80℃保温6 h，用氢氧化钾调节pH值到6.0～7.0，再将醋酸钾50g，加入反应瓶中，氮气保护下于100～105℃下反应6～7 h，冷却，倾入8 L冰水中，放置过夜，抽滤，水洗，干燥，得粗品92g，用氯仿重结晶，得类白色结晶(中间体Ⅰ)76 g，收率79.6%，mp:207～209℃。

1.4.2 中间体Ⅱ的合成 中间体I 50g(0.131 mol)、丙酮3000mL加入反应瓶中，溶解，把混合液冷却至0℃以下，搅拌下加入80%H2O2100mL，控制反应温度在－10℃下搅拌10 h后，用适量亚硫酸钠终止反应，过滤，滤液减压浓缩得油状物(中间体II)44 g，收率80.8%。

1.4.3 中间体Ⅲ的合成 中间体Ⅱ100g，加入四氢呋喃500mL，搅拌下缓慢加入硼氢化钠12g，搅拌，控制反应温度在－5℃下反应4 h后，反应完毕，倾入饱和食盐水中，放置过夜，过滤，水洗，干燥，得粗品83 g，用甲醇－正己烷(1∶2)400mL溶液重结晶，得类白色结晶(中间体Ⅲ)72g，收率71.7%，mp:195～201℃。

1.4.4 中间体Ⅳ的合成 中间体Ⅲ100g(0.228 mol)、乙醇1500mL加入反应瓶中，搅拌下滴入10%碳酸钾溶液500mL，0℃下搅拌反应2 h，反应完毕，用盐酸调节pH值6.5～7.5，减压浓缩，加入1000mL水中，放置过夜，抽滤，干燥，得中间体Ⅳ粗品81 g，粗品用甲醇重结晶，得白色结晶(中间体Ⅳ)66 g，收率72.6%，mp:223～229 ℃。

1.4.5 化合物Ⅴ的合成 中间体Ⅳ50g，加入到二氯甲烷500mL中，加入正丁醛20mL，搅拌升温到35℃，缓慢滴加高氯酸7mL，控制反应温度在30～35℃下搅拌5 h，冷却至10℃以下，用10%K2CO3溶液洗至中性，无水硫酸镁干燥过滤，滤液浓缩至干，得油状粗品，将油状物溶于氯仿100mL中，搅拌下加入石油醚300mL，放置过夜，抽滤，得白色固体(化合物Ⅴ)54 g，收率98.4%。

1.4.6 布地奈德Ⅴ精品的制备 布地奈德Ⅴ的粗品40g，用氯仿－甲醇(1∶4)200mL溶解，过滤，浓缩，放置析晶，得白色晶体28 g，收率70%，mp:222～232℃。

2 结果与讨论

通过对比相关合成文献和对合成工艺路线的反复实验摸索，对反应中步骤的溶剂和控制条件进行了优化。结果如下:步骤“1.4.1”中反应有机溶剂为DMF，调节pH值为6.0～7.0，重结晶溶剂为氯仿。步骤“1.4.2”中的有机溶剂为丙酮，冷却温度为 －10～0℃，氧化剂为过氧化氢。步骤“1.4.3”中反应的有机溶剂为四氢呋喃，还原剂为硼氢化钠，重结晶溶剂为甲醇－正己烷(1∶2)。步骤“1.4.4”中所述的重结晶溶剂为甲醇。步骤“1.4.5”中反应溶剂为二氯甲烷，催化剂为高氯酸，控制反应温度为30～35℃，重结晶溶剂为氯仿－石油醚(1∶3)。最终产品重结晶用氯仿－甲醇(1∶4)混合溶剂。

在布地奈德的具体合成工艺中，作者在制备中间体Ⅱ时，使用过氧化氢替代高锰酸钾做氧化剂，减少了大量反应产生的废渣，且后处理方便，使收率由以前的使用高锰酸钾氧化时的60%稳步提高到80%，取得了很好的效果，利于工业化生产推广。同时把反应路线简化为5步，并通过对反应温度、反应溶剂、pH值的摸索找到最佳配比，大大提高了产品收率。本合成路线生成的布地奈德是R构型和S构型的混旋体，R构型的布地奈德含量在50% ～60%，产品纯度高，达到99.8%，单个杂质小于0.1%。

［1］Wickstrom LI.Synthesis and structure elucidation of 6 alpha hydroxylated and 6 beta hydroxylated budesonide and related corticosteroids［J］.Acta Pharm Suec，1984，21(3):145－162.

［2］王炜芳，刘又宁，胡红，等.国产布地奈德气雾剂治疗支气管哮喘疗效评价［J］.军医进修学院学报，2004，25(1):35－37.

［3］Thalen A，Epimers of budesonide and related corticosteroids.III.Synthesis and structure elucidation by carbon －13 and proton nuclear magnetic resonance spectroscopy［J］.Acta Pharm Suec，1987，24(3):97 －114.

［4］Fedorak RN，Bistritz L.Targeted delivery，safety，and efficacy of oral enteric－coated formulations of Budesonilde［J］.Adv Drug Del Rev，2005，57(2):303 －316.

［5］O＇Connell EJ.Review of the unique properties of Budesonide［J］.Clinical Therapeutics，2003，25(suppl):C42－C60.

［6］Hou S，Hindle M，Byron PR.A stability indicating HPLC assay method for Budesonide［J］.J Pharm Biomed Anal，200l，24(3):37l－380.

［7］Krzek J1，Czekaj JS，Rzeszutko W，et al.Direct separation，identification and quantification of epimers 22R and 22S of budesonide by capillary gas chromatography on a short analytical column with Rtx －5 stationary phase［J］.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2004，803(2):191－200.