沃替西汀的合成

任世言，孙 钊，张春华

(1.山东大学药学院，山东 济南 250012;2.东营鲁宁药业有限公司，山东 东营 257336)

沃替西汀(Vortioxetine，Brintellix)是2013年9月30日美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗重度抑郁症成人患者的新药，制剂为片剂，可供使用的规格有5、10、15和20mg。本品是5－HT(5－羟色胺)3、5－HT7、5－HT1D受体拮抗剂、5－HT1B受体部分激动剂(Ki=33 nmol·L－1)、5 －HT1A受体激动剂(Ki=15 nmol·L－1)、5－HT转运体抑制剂(Ki=1.6 nmol·L－1)，通过调节5－HT起到抗抑郁作用。

文献报道的沃替西汀的合成方法主要有3种:①2，4－二甲基－1－碘苯与2－溴苯硫酚、哌嗪在双(二亚芐基丙酮)钯和、叔丁醇钠催化下“一锅煮”制得沃替西汀［1］(图1);②2，4－二甲基苯硫酚、2－溴碘苯和哌嗪(或1－BOC－哌嗪)在双(二亚芐基丙酮)钯和1，1'－联萘 －2，2'－双二苯膦、叔丁醇钠催化下“一锅煮”制得沃替西汀［2］(图2);③2，4－二甲基苯硫酚与2－溴碘苯在双(二亚芐基丙酮)钯［或三(二亚苄基丙酮)二钯］、1，1'－联萘 －2，2'－双二苯膦［或双(2－二苯基膦苯基)醚］、叔丁醇钠(钾)催化下制得(2－溴苯基)(2，4－二甲基苯基)硫醚，再与哌嗪(或1－BOC－哌嗪)在双(二亚芐基丙酮)钯、叔丁醇钠催化下反应制得沃替西汀［2］(图3)。以上方法都采用了钯络合物催化剂，价格昂贵且难以购买，不利于工业化生产。文献合成路线如下:

图1 沃替西汀合成方法(1)

图2 沃替西汀合成方法(2)

笔者参考相关文献［3］以2，4－二甲基苯硫酚、2－溴碘苯和哌嗪为原料选用碘化亚铜、乙二醇、磷酸钾催化采用“一锅煮”法制得了沃替西汀，该方法原料价廉易得，反应条件温和，易于工业化生产。合成路线如下(图4)。

图3 沃替西汀合成方法(3)

1 试剂与仪器

2，4－二甲基苯硫酚和2－溴碘苯购自浙江寿尔福化学有限公司，其余试剂均为国产分析纯。熔点用WRS－1B型数字熔点仪测定。

2 合成方法

氮气保护下，500mL四口瓶中依次投入2，4－二甲基苯硫酚(13.8 g，0.1 mol)、2－溴碘苯(28.3 g，0.1 mol)、哌嗪(8.6 g，0.1 mol)、磷酸钾(42.4 g，0.2 mol)和碘化亚铜 (1 g，0.005 mol)，乙二醇(12.4 g，0.005 mol)，加入异丙醇 (300mL)，搅拌下升温至回流，反应40 h，降至室温，抽滤，滤液减压蒸干，残余物加入300mL乙腈重结晶，得白色固体，该固体溶于200mL甲苯中，搅拌下加入47%的氢溴酸溶液，室温搅拌1 h，抽滤得白色固体32.2g，收率85%。1H－NMR(DMSO－d6)δ:8.83(bs，2H)，7.34(d，1H)，7.26(s，1H)，7.14(m，3H)，6.97(dd，1H)，6.42(d，1H)，3.26(bm，4H)，3.21(bm，4 H)，2.33(s，3H)，2.25(s，3H)。

［1］Lundbeck A/S H.Process for the manufacture of 1－［2－(2，4－dimethyl－ phenylsulfanyl)－ phenyl］－ piperazine:WO，2013102573 A1［P］.2013－07－11.

［2］Lundbeck ＆ Co As H，Bang－Andersen B，Faldt A，et al.1－［2－(2，4 －dimethylphenylsulfanyl)－phenyl］piperazine as a compound with combined serotonin reuptake，5 －HT3 And 5－HT1A activity for the treatment of cognitive impairment:WO，2007144005 A1［P］.2007 －12 －21.

［3］Kwong FY，Buchwald SL.A general，efficient，and inexpensive catalyst system for the coupling of aryl iodides and thiols［J］.Org Lett，2002，4(20):3517－3520.