3周重复改良FOLFIRI方案作为转移性大肠癌维持化疗的临床观察

童刚领 余少康 何艳玲 申东兰 王树滨

作者单位：518036 广东深圳 北京大学深圳医院肿瘤内科

临床经验

3周重复改良FOLFIRI方案作为转移性大肠癌维持化疗的临床观察

童刚领 余少康 何艳玲 申东兰 王树滨

作者单位：518036 广东深圳 北京大学深圳医院肿瘤内科

目的 观察3周重复改良FOLFIRI方案作为转移性大肠癌维持化疗的疗效和毒性。方法 21例转移性大肠癌患者，采用2周重复FOLFIRI方案一线治疗8～9个周期；疗效评价为无进展者采用3周重复改良FOLFIRI方案维持化疗，持续到疾病进展或出现不能耐受毒性为止。结果 全组经一线治疗后获CR 1例，PR 11例，SD 9例。维持化疗平均治疗6个周期，中位PFS为8.9个月，中位OS为20.9个月。主要毒副反应为恶心/呕吐、腹泻、白细胞下降和乏力等。结论 3周重复改良FOLFIRI方案可作为转移性大肠癌患者的维持化疗，能改善患者生活质量，毒副反应较轻。

大肠肿瘤；转移性大肠癌；伊立替康；维持化疗；疗效；毒性

转移性大肠癌（metastatic colorectal cancer，MCC）的治疗以延长患者生存期和改善患者生活质量为目的。多项研究证实伊立替康联合氟尿嘧啶、亚叶酸钙（FOLFIRI方案）可作为MCC的一线治疗，使患者的生存期得以延长，但持续的化疗严重影响了患者的生活质量，如伊立替康引起的腹泻、肝功能不全和血液毒性等［1］。既往研究证实延长FOLFIRI方案的化疗间隙不影响MCC患者的疗效，同时患者的生活质量得到改善［2］。本文通过回顾性分析3周重复改良FOLFIRI方案作为MCC患者维持化疗的疗效和毒副反应，探讨该方案临床应用的可行性。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2009年1月至2012年6月在我院诊治的21例MCC患者，男性15例，女性6例，中位年龄59岁，ECOG评分为0～1分，均经我院病理诊断证实。结肠癌16例，直肠癌5例，其中6例患者初诊即为晚期，15例患者辅助治疗采用FOLFOX6方案治疗，3例直肠癌患者采用辅助放疗，预期生存时间大于3个月。7例患者伴肝转移，6例患者伴肝、腹腔转移，6例患者伴肝、肺部转移，2例患者伴肺部转移。每例患者至少有一个可测量的病灶。治疗期间定期监测患者的肝肾功能、血常规、肿瘤标志物和影像学检查等，详细记录患者治疗过程中的毒副反应和处理措施。治疗均取得患者知情同意。

1.2 治疗方法

21例患者均采用标准的2周重复FOLFIRI方案一线化疗：伊立替康180 mg/m2，d1，静滴60～90 min；同时予亚叶酸钙400 mg/m2，d1，静滴；氟尿嘧啶400 mg/m2，d1，静滴，随后予氟尿嘧啶2 400 mg/m2，持续静脉泵入48 h，2周重复1次。每2～3个周期行CT检查评价疗效，共行8～9个周期化疗。一线治疗疗效稳定（SD）以上的患者采用3周重复改良FOLFIRI方案维持化疗，直至疾病进展或毒性不可耐受为止，药物剂量同一线2周重复FOLFIRI方案，3周重复1次，药物剂量根据化疗毒性随时调整。患者均无化疗禁忌证。化疗后若白细胞数低于3.0×109/L的患者给予粒细胞集落刺激因子（G-GSF）支持治疗。肝功能异常者给予药物护肝治疗，有慢性乙肝病史患者给予替比夫定预防乙肝病毒激活。使用伊立替康前常规予阿托品0.25 mg肌注以预防胆碱能综合征，出现腹泻的患者按伊立替康毒性常规处理，即一旦出现大便次数增多或稀便则立即口服易蒙停4 mg，之后每2 h口服2 mg，直至症状缓解12 h停用。

1.3 疗效评价及毒性监测

根据RECIST1.1标准，分为完全缓解（CR）：肿瘤病灶完全消失并至少维持4周以上；部分缓解（PR）：肿瘤病灶最大直径之和减少≥30%，至少维持4周；稳定（SD）：肿瘤病灶最大直径之和缩小未达PR，或增大未达PD；进展（PD）：肿瘤病灶最大直径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。末次随访至2014年1月1日。无疾病进展生存时间（PFS）定义为一线化疗开始至第一次发生肿瘤进展或任何原因死亡的时间。总生存时间（OS）定义为一线化疗开始至肿瘤相关性死亡日期或随访截止日期计算。毒性反应按照WHO抗癌药物不良反应分级标准分为0～Ⅳ级。

1.4 统计学方法

应用SPSS l3.0统计软件进行数据分析。生存分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效分析

全组21例MCC患者，经2周重复FOLFIRI方案一线治疗后获CR 1例，PR 11例，SD 9例，均接受3周重复改良FOLFIRI方案的维持化疗，截止末次随访时间，21例患者维持治疗后疾病均进展。维持化疗平均治疗周期为6个周期，最长维持化疗周期为23个周期。中位PFS为8.9个月（6～21个月），中位OS为20.9个月（12～35个月）。见图1。

图1 21例转移性大肠癌患者无疾病进展生存率曲线

2.2 毒副反应

21例患者毒副反应以消化道反应、血液学毒性、肝功能异常和乏力为主，但多为Ⅰ级～Ⅱ级，患者均可耐受，全组均无治疗相关性死亡。见表1。

表1 3周重复改良FOLFIRI方案治疗21例MCC患者的毒副反应（n）

3 讨论

姑息化疗是MCC的主要治疗手段，既往多项研究证实一线2周重复FOLFIRI方案治疗MCC可显著延长患者的无疾病进展生存期和总生存期，这是目前治疗MCC的标准方案之一［3］。贝伐单抗和西妥昔单抗等生物制剂的出现，联合化疗使部分MCC患者的生存得到进一步提高［4］，但长期姑息化疗所伴随的毒性反应严重影响了患者的生活质量，如腹泻、血液毒性和乏力等，因而促使临床医生寻找更好的治疗策略进一步改善MCC患者的生活质量。

维持治疗的理念最早源于血液肿瘤，后来逐步在实体肿瘤治疗中得到应用，维持化疗的理论基础是DAY模型，采用最有效的药物或方案作为巩固治疗均能达到最佳疗效［5］。2006年Tournigand等［6］发表的OPTIMOX-1研究，试验组的MCC患者使用6个周期FOLFOX7方案治疗后，达到SD及以上者使用sLV/ 5-FU维持治疗12个周期后再重新使用6个周期FOL-FOX7方案治疗，对照组使用FOLFOX4方案治疗到治疗失败。结果显示使用sLV/5-FU维持治疗的DDC、PFS和OS，与使用FOLFOX4方案持续治疗相当，但由于停用奥沙利铂，使毒副反应明显减少。随后Chibaudel等［7］在GERCOR OPTIMOX2临床研究中发现相对于维持治疗，治疗期间停止化疗可以降低MCC患者的疾病控制率和无疾病进展时间，因此不建议对晚期结直肠癌患者一线治疗后轻易做出停止化疗的决定。Labianca等［2］在MCC患者中采用2周重复FOLFIRI方案间歇式化疗，发现予FOLFIRI方案治疗2个月、休息2个月的策略对疗效没有负面影响，间歇式治疗和连续治疗的OS相当（18个月vs 17个月），两组PFS均为6个月。通过以上临床研究，我们选择3周重复改良FOLRIRI方案作为MCC患者一线治疗后的维持化疗是可行的，在不影响患者疗效的前提下，延长无化疗间隙，减轻姑息化疗的毒性，进而改善患者的生活质量，使MCC患者的中位PFS为8.9个月，中位OS达20.9个月。Colucci等［8］研究发现，2周重复FOLFIRI方案一线治疗MCC患者，PFS为7个月，OS达到14个月。Carrato等［9］研究使用同样方案治疗MCC患者，PFS达到8.4个月，这些与我们研究的结果近似。贝伐单抗在MCC患者维持治疗的价值也得到证实，Díaz-Rubio等［10］研究发现贝伐单抗单药作为一线贝伐单抗联合XELOX方案维持治疗疾病稳定及以上的MCC患者，PFS为9.7个月，OS为20个月。和既往临床研究的结果相比，本组MCC患者的生存期并不劣于单药维持治疗或持续化疗者，且毒性反应较轻，患者可以很好耐受，如恶心、呕吐和血液毒性等，相对于持续姑息化疗，患者的乏力明显得到改善。Tsutsumi等［11］研究也发现3周重复改良FOLFOX6方案作为MCC患者一线治疗后的维持化疗，PFS达到9.4个月，OS为23个月，化疗所致的毒性反应较轻，尤其是外周神经毒性等，这与我们的研究结果相似，明显提高了患者的生活质量。

总之，本研究显示3周重复改良FOLFIRI方案作为MCC患者的维持化疗，使患者无化疗间隙期延长，毒性反应减轻，生活质量得到改善，但仍需更深入研究证实以指导临床实践。

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［2014-03-17收稿］［2014-04-26修回］［编辑 阮萃才］

R735.3+4

A

1674-5671（2014）03-03

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.03.17

王树滨。E-mail：wangshubin2013@163.com