恶性肿瘤合并隐球菌脑膜炎临床分析

刘晨黄赟李智文

作者单位：350005 福州 福建医科大学附属第一医院1化疗科，2干部病房，3神经内科

临床研究

恶性肿瘤合并隐球菌脑膜炎临床分析

刘晨1黄赟2李智文3

作者单位：350005 福州 福建医科大学附属第一医院1化疗科，2干部病房，3神经内科

目的 探讨恶性肿瘤合并隐球菌脑膜炎患者的临床特点及相关危险因素。方法 采用回顾性分析方法，通过logistic回归模型单因素和多因素分析对32例恶性肿瘤合并隐球菌脑膜炎患者的临床资料进行分析。结果 恶性肿瘤合并隐球菌脑膜炎患者以发热、头痛为常见临床表现，脑脊液压力显著升高，脑脊液生化检查及头颅影像学检查呈非特异性表现，脑脊液涂片发现隐球菌和（或）脑脊液培养阳性。多因素分析表明骨髓抑制、近期应用广谱抗生素、联合放化疗、侵入性操作、血清白蛋白降低及ECOG评分与隐球菌脑膜炎的发生密切相关（P均＜0.05）。结论 减少危险因素、加强免疫治疗及支持治疗是降低恶性肿瘤患者隐球菌脑膜炎感染率的有效措施，早期诊断、早期规范使用抗真菌药物治疗有助于改善预后。

恶性肿瘤；隐球菌脑膜炎；临床分析

恶性肿瘤患者的自身免疫力低下，加之长期抗肿瘤治疗进一步破坏了机体免疫功能，导致真菌及其他条件致病菌感染的发生率明显高于非肿瘤患者。中枢神经系统的隐球菌感染是恶性肿瘤患者少见的并发症，临床上不易与肿瘤颅内转移、其他颅内感染（如结核性脑膜炎）鉴别。本文对我院1998~2013年收治32例恶性肿瘤合并隐球菌脑膜炎患者的临床特点进行回顾性分析，通过与同期收治的恶性肿瘤患者进行配对设计队列研究，探讨恶性肿瘤患者感染隐球菌脑膜炎的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有研究对象均来自1998~2013在福建医科大学附属第一医院的住院患者。选择合并隐球菌脑膜炎的恶性肿瘤患者32例（病例组），同时按照1∶2匹配原则在同期住院的恶性肿瘤患者中选择对照组64例，匹配条件为年龄相差±3岁、同性别、同肿瘤类型、同期住院（入院时间前后相差1个月以内）。所有患者均有病理检查确诊结果。病例组中实体肿瘤患者14例，血液系统/淋巴瘤患者18例；对照组中实体肿瘤患者28例，血液系统/淋巴瘤患者36例。病例组中有19例男性，13例女性，平均年龄（55.3±3.3）岁；对照组中有38例男性，26例女性，平均年龄（57.1±3.7）岁。入院时病例组平均病程为（21.1±6.3）个月，对照组平均病程为（14.6±5.7）个月。病例组32例患者均有脑膜炎临床表现，脑脊液墨汁染色阳性和（或）脑脊液培养阳性。两组患者年龄、性别等临床资料无差异，具可比性（P＞0.05）。

1.2 方法

采用回顾性病例对照研究方法，以病历记录为依据，统一调查表进行登记。收集患者一般情况、发病规律、临床表现、实验室检查指标、影像学检查和治疗情况等资料（脑脊液检查结果以入院首次检查为准）进行调查分析。

1.3 统计分析

建立Excel 2003数据库，采用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析。先行logistic回归模型单因素分析，在单因素分析的基础上再以logistic回归模型进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现

2.1.1 起病形式及首发症状 病例组32例均为亚急性或慢性起病。单纯头痛起病者13例（40.6%），单纯发热起病者10例（31.3%），头痛伴发热者6例（18.8%），低热伴精神异常者2例，反复抽搐者1例。

2.1.2 常见症状 病例组中31例（96.9%）患者有不同程度的发热，体温37.6~40.3℃，均为不规则发热，其中高热（≥39℃）患者有15例（46.9%）。头痛22例（68.8%），多为胀痛或者搏动性疼痛，部位和性质不定。恶心呕吐12例（37.5%），均为非喷射性呕吐。精神异常或意识障碍7例（21.9%）。复视5例（15.6%），听力损害3例（9.4%）。抽搐1例（3.1%）。全身肌肉酸痛、关节痛3例（9.4%），大小便失禁及眩晕各1例（3.1%）。

2.1.3 神经系统体征 病例组患者中脑膜刺激征阳性有23例（71.9%），其中Kerning征阳性14例（43.8%），Bruzinski征阳性11例（34.4%）。脑神经受损10例（31.3%），其中视神经损害（视力减退、视乳头水肿）7例（21.9%），听神经损害3例（9.4%）。病理征阳性10例（31.3%）。

2.1.4 病变定位 病例组中病变单纯累及脑膜者22例（68.8%），同时累及脑实质者10例（31.2%）。

2.2 脑脊液检查

病例组32例患者均有脑脊液压力升高，其中19例（59.4%）脑脊液压力＞300 mm H2O。白细胞计数≤10×106/L者9例（28.1%），（11~520）×106/L者23例（71.9%），以淋巴细胞为主者18例（56.3%）。生化蛋白定量正常者6例（18.8%），19例（59.4%）轻度升高，7例（21.9%）明显升高（＞1 g/L）；氯化物定量19例（59.4%）降低，13例（40.6%）正常；葡萄糖定量22例（68.8%）降低，10例（31.3%）正常。

2.3 病原体检查

脑脊液涂片墨汁染色阳性29例（90.6%），脑脊液培养阳性11例（34.4%）。

2.4 影像学检查

病例组32例中有25例（78.1%）患者行头颅CT检查，18例（56.3%）发现异常，其中脑实质低密度灶6例（18.8%），脑积水11例（34.4%），CT增强见脑膜强化9例（28.1%）。7例（21.9%）行头颅MRI检查均有不同程度的脑膜强化。

2.5 恶性肿瘤患者感染隐球菌脑膜炎的危险因素

2.5.1 logistic回归模型单因素分析结果 骨髓抑制水平、化疗次数、近期（1个月内）应用广谱抗生素、联合放化疗、侵入性操作、血清白蛋白水平、住院时间及ECOG评分(体力状况评分标准Zubrod-ECOG-WHO 5分法)是恶性肿瘤患者感染隐球菌脑膜炎的重要危险因素（P均＜0.05）。见表1。

表1 恶性肿瘤患者感染隐球菌脑膜炎危险因素的logistic回归模型单因素分析结果

2.5.2 logistic回归模型多因素分析结果 骨髓抑制水平、近期（1个月内）应用广谱抗生素、联合放化疗、侵入性操作、血清白蛋白水平及ECOG评分水平是恶性肿瘤患者感染隐球菌脑膜炎的独立危险因素。见表2。

表2 恶性肿瘤患者感染隐球菌脑膜炎的logistic回归模型多因素分析结果

2.6 治疗及预后

所有患者一经确诊后均行抗真菌治疗，其中19例采用两性霉素B或两性霉素脂质体静脉滴注联合5-氟胞嘧啶口服治疗，13例采用两性霉素B或两性霉素脂质体联合氟康唑静脉滴注治疗。两性霉素B自1 mg/d逐渐加量至20~35 mg/d，或者两性霉素脂质体15~60 mg/d，同时口服5-氟胞嘧啶4~6 g/d，疗程为2~3个月。氟康唑200~400 mg/d静脉滴注，疗程为2个月。其他治疗包括脱水降脑压、降温、镇静、维持水电解质平衡、补充维生素和白蛋白等。治疗期间注意监测和纠正药物不良反应，其中因严重肾功能受损1例停用两性霉素B，改用氟康唑治疗。治疗期间1~2周复查1次脑脊液。在半年随访中，24例予规范性足量、足疗程抗隐球菌治疗患者中治愈11例，好转7例，死亡6例。8例未予规范性足量、足疗程治疗的患者，自动出院后随访发现均在半年内死亡。

3 讨论

隐球菌脑膜炎是临床最常见的中枢神经系统真菌感染，近年来随着肿瘤化疗、器官移植、激素及免疫抑制剂、广谱抗生素等应用不断增多，隐球菌脑膜炎患者呈明显增多的趋势［1］。恶性肿瘤合并隐球菌脑膜炎是临床上的重症，临床表现不典型，早期诊断困难，病死率高。相关资料表明恶性肿瘤患者合并隐球菌脑膜炎预后差，尤其是血液系统肿瘤患者的预后更差。有资料表明恶性肿瘤患者合并隐球菌脑膜炎较艾滋病并发隐球菌脑膜炎患者的生存期更短［2］。本组资料经规范化治疗的24例患者中死亡6例（25.0%），而未经规范化治疗自动出院的8例恶性肿瘤患者均在半年内死亡，故早期确诊该病并及时予规范化抗真菌治疗尤其重要。

本研究结果显示，恶性肿瘤并发隐球菌脑膜炎患者的临床表现不一，多呈亚急性或者慢性起病的过程，最常见的临床症状为发热，其次为头痛、恶心呕吐、精神异常或意识障碍、复视、听力损害和抽搐等，神经系统体征中脑膜刺激征也较多见。本组病例组中以发热为隐球菌脑膜炎首发症状者有10例，对于化疗后粒细胞缺乏的恶性肿瘤患者，发热可能是严重的潜在性感染的惟一征象，应及时行相关检查以评估是否存在感染，并同时予升白细胞治疗以预防感染发生和感染恶化［3］。头颅影像学检查表现为脑实质内低密度灶、脑积水、脑膜强化等异常变化，但均呈非特异性改变。病例组中所有患者脑脊液压力均有不同程度升高，显著升高者有19例；脑脊液白细胞多为正常或轻度升高，以淋巴细胞为主；脑脊液蛋白多为正常或轻度升高；糖和氯化物多呈正常或者轻度降低，提示脑脊液炎症反应轻，这与既往相关研究结果相似［4］，可能与恶性肿瘤患者免疫功能低下有关。由于隐球菌脑膜炎的临床表现、脑脊液常规生化检查及颅脑影像学检查缺乏特异性，与其他感染性脑膜炎（如病毒性脑膜炎、结核性脑膜炎等）在鉴别诊断方面存在困难，极易漏诊或误诊，故最终确诊多依赖病原学检查。脑脊液涂片墨汁染色寻找隐球菌的方法操作快捷、简便，为一种早期诊断的重要方法。但病例组中仅11例（34.4%）在首次腰穿脑脊液检查中找到隐球菌，其余均经反复多次腰穿检查在脑脊液中才找到隐球菌，其中1例患者行5次腰穿脑脊液检查才出现阳性结果。所以在怀疑恶性肿瘤患者合并感染隐球菌脑膜炎时，应反复多次行脑脊液墨汁染色和脑脊液细菌学检查以提高确诊率。

恶性肿瘤患者感染隐球菌脑膜炎是多种因素共同作用的结果。本研究结果显示，高度骨髓抑制、化疗次数多、发生隐球菌脑膜炎前1个月使用过广谱抗生素、联合放化疗、有侵入性操作、血清白蛋白降低、住院时间长及ECOG评分高是导致恶性肿瘤患者感染隐球菌脑膜炎的重要危险因素，与文献报道［5~7］基本一致。logistic回归模型多因素分析结果显示，骨髓抑制水平、近期（1个月内）应用广谱抗生素、联合放化疗、侵入性操作、血清白蛋白水平及ECOG评分水平是恶性肿瘤患者感染隐球菌脑膜炎的独立危险因素。Ⅲ级以上骨髓抑制患者的隐球菌脑膜炎感染率是Ⅰ~Ⅱ级骨髓抑制或骨髓功能正常患者的23.4倍。放化疗后引起的骨髓抑制最常表现为中性粒细胞减少，而正常数量和质量的中性粒细胞是机体防御感染的必备条件，故放化疗后继发的中性粒细胞减少使患者感染隐球菌的概率大大增加，骨髓抑制时间越长，抑制程度越重，感染的概率就越高。近期（1个月内）使用抗菌药物患者的感染率是未使用抗菌药物患者的10.2倍，这是由于长期使用广谱抗生素后菌群紊乱极易并发真菌感染所致。联合放化疗治疗患者的感染率是单纯化疗治疗患者的32.9倍，提示联合放化疗虽然可以降低恶性肿瘤的复发风险，但同时使患者机体免疫功能进一步受损和放射性脑炎的发生可能是导致这部分患者隐球菌感染增加的主要原因。行侵入性操作患者的感染率增加近40倍。侵入性操作直接破坏皮肤和黏膜防御屏障，为隐球菌入侵提供条件，而违反无菌操作则大大增加了隐球菌脑膜炎感染的机会。血清白蛋白水平低下（＜28 g/L）患者的感染率增加了7.0倍。血清白蛋白水平直接反映机体的营养状况，恶性肿瘤是慢性消耗性疾病，肿瘤患者“营养-免疫-感染”三角关系的平衡被破坏，容易导致感染的发生和发展。体力水平差的患者（ECOG评分≥3分）感染率增加了4.6倍。ECOG评分可为患者的一般健康状态作出客观评价，一般认为活动状况为3、4级的患者化疗风险较大，出现并发症的机会多，这与本研究结果一致。根据本组临床资料和治疗经验，预防恶性肿瘤患者并发隐球菌脑膜炎应注意以下几点：⑴加强免疫治疗及支持治疗，提高机体免疫功能，尽可能缩短患者住院时间；⑵严格掌握抗生素的使用指征，减少广谱抗生素的联合应用，以避免二重感染；⑶规范抗肿瘤治疗，客观评估患者体力情况，严格掌握联合放化治疗指征，注意放疗后相关并发症的预防和治疗；⑷对既往有肿瘤化疗、放疗病史的患者，若出现不明原因头痛、发热、意识改变，伴有颅内压升高表现者，须高度怀疑颅内感染可能，应及时行腰穿取脑脊液标本检查；当脑脊液压力＞300 mm H2O时，尤其要警惕合并感染隐球菌脑膜炎的可能，以早期诊断、早期足量、足疗程使用抗真菌药物治疗，提高恶性肿瘤患者感染隐球菌脑膜炎的治疗成功率。

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［2014-05-18收稿］［2014-07-08修回］［编辑 阮萃才］

Clinical analysis of cryptococcal meningitis in patients with malignant tumors

LIU Chen1，HUANG Yun2，LI Zhi-wen3（1Department of Chemotherapy，2Department of Cadre′s Ward，3Department of Neurology，The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Fuzhou 350005，P.R.China）Corresponding author:LI Zhi-wen.E-mail：lc1985929@126.com

Objective To analyze the clinical features of cryptococcal meningitis in cancer patients as well as the risk factors for this disease.Methods Clinical data for 32 patients with malignant tumors and cryptococcal meningitis were retrospectively analyzed using single-and multiple-factor logistic regression.Results The most frequent symptoms of cryptococcal meningitis were fever and headache.Other than significantly elevated cerebrospinal fluid pressure，patients with cryptococcal meningitis did not show any specific signs or symptoms based on routine examination of cerebrospinal fluid，biochemical tests，computed tomography or magnetic resonance imaging.Cryptococcal meningitis was able to be confirmed by detecting cryptococcus in cerebrospinal fluid by microscopy or in a culture test.Multifactorial analysis identified the following factors as significant predictors of whether a patient would suffer cryptococcal meningitis（P＜0.05）：to what extent bone marrow was suppressed，whether broad-spectrum antibiotics were administered quickly after onset of symptoms，whether the patient received both chemotherapy and radiotherapy，whether the patient underwent an invasive operation，and whether the patient had reduced albumin levels or was in poor physical condition.Conclusion Decreasing the rate of cryptococcal infection of patients with malignant tumors involves reducing or eliminating risk factors，strengthening immunity and providing supportive care.Early diagnosis of infection and early antifungal therapy can improve the prognosis of cancer patients with cryptococcal meningitis.

Maligant tumor；Cryptococcal meningitis；Clinical analysis

R73

A

1674-5671（2014）03-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.03.14

福建省教育厅科研基金资助项目（JA12144）

李智文。E-mail：lc1985929@126.com