ATM、热休克蛋白在大肠癌中的表达及意义

王少华 李革

【摘 要】目的：研究表明，大肠癌发生、发展的不同阶段与多种分子有关。近年来对大肠癌研究的不断深入，本文对与大肠癌相关的热休克蛋白、ATM蛋白的相关分子领域的研究作出综述。

【关键词】大肠癌；热休克蛋白；ATM蛋白.

【中图分类号】R57 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）02-0823-01

大肠癌（colorectal cancer，CRC）是最常见的消化道恶性肿瘤之一，严重的威胁人们的身体健康。因为其发病的机制尚未完全阐明，另外早期无特殊的临床表现是其发病率升高的原因。目前对大肠癌分子领域研究的日新月异，对大肠癌的发生、发展的研究不断深入。本文对近年来与大肠癌相关的ATM、热休克蛋白等分子领域的研究做出综述。

1 ATM基因

1.1 ATM的生物学特征

ATM基因的发现与ATM蛋白的结构特点，使人们对ATM基因及其蛋白的认识是基于一种被称为毛细血管共济失调扩张症（ataxiatelangiectasia，AT）的疾病[1]。AT病是一种单基因常染色体隐性遗传性疾病，具有进行性小脑退化、高辐射敏感性、早衰、免疫缺陷、基因组不稳定性和易患癌症等特征。ATM基因位于人类染色体11q22-23区域上，全长约150kb，编码序列约12kb，包含66个外显子，编码蛋白包含3056个氨基酸，分子量约为350kDa。该蛋白在从N端到C端分为5个结构区域：HEAT重复域、FAT域、KD域、PRD域和FATC域。ATM、DNA-PKcs和ATR同属于PIKKs家族，在结构上它们的C端具有高度相似的同源序列，包括KD域、FAT域和FATC域，因此这三种激酶在功能上有类似的作用。ATM蛋白在高等真核生物体组织细胞内普遍存在，分布于的细胞核和细胞质中，在增殖细胞中主要分布于细胞核；然而在卵细胞或一些分化细胞如小脑神经元中则主要位于细胞质ATM功能异常导致腫瘤易感性升高。

1.2 ATM与肿瘤

ATM基因是一种DNA的损伤修复基因，位于人类染色体11q22-23区域，此区域的突变和缺失出现在很多肿瘤中，比如一些淋巴瘤、白血病及乳腺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌等上皮性肿瘤。其中以染色体位点11q22-23区域杂合性缺失较常见。AT病人由于ATM功能的丧失导致肿瘤易感性升高。有文献显示：A患者（即纯合子）的患癌率较正常人群高约100倍。而多数研究是针对ATM缺失的杂合子的，大约有1%的人是ATM缺失的杂合子。有研究显示：AT患者的女性亲属（ATM缺失的杂合子）患乳腺癌的风险增高。后来研究证实AT携带者患的乳腺癌风险较正常人增加3-7倍。除了乳腺癌，AT携带者的人群患宫颈癌、卵巢癌等其他癌症的风险也增高。ATM功能异常在散发性肿瘤发生与演进中也起到重要的作用。对多种散发性肿瘤如淋巴系统恶性肿瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结直肠癌等进行了总结分析，发现都存在11q22-23区域杂合性的缺失，缺失比率根据不同的肿瘤为17-50%不等，提示ATM可能会起到抑癌基因的作用。ATM主要是通过调控DDR通路而发挥抑癌的作用。在膀胱癌、乳腺癌、大肠癌和肺癌等多种肿瘤的癌前病变阶段存在有较高水平的DDR，包括ATM、H2AX、Chk2、p53等DSBs的反应分子磷酸化激活，且ATM-Chk2-p53信号活化先于p53的突变。这表明，细胞处于癌前病变阶段或者之前就已经开始启动DDR，延迟或防御癌变。当DDR的某些信号分子发生突变或调控异常时，DNA的损伤应答异常、细胞周期调控异常、DNA修复功能不全等导致较多DSBs积累，进而使细胞染色体不稳定性增加，积聚的突变有可能形成或激活癌基因，最终导致肿瘤发生。总之，ATM功能异常引起肿瘤易感性增加可能是由于DNA修复和细胞周期检查点这两个过程均缺陷的联合作用所致。

2 热休克蛋白

2.1热休克蛋白及其分类

热休克蛋白（Heat Shock Protein，HSP）是生物受到应激，如环境中物理、化学、精神等诱导所发生应激反应而合成的蛋白质。目前热休克蛋白尚无明确的分类标准。大多数分类方法都是根据同源性及相对分子质量的大小进行划分，可分为HSPll0、HSP90、HSP70、HSP60、HSP27等小分子HSP及泛素等几个家族。

2.2热休克蛋白的生物学特性

HSP主要参与一些重要细胞的折叠、转运和装配的生理活动。HSP是一类高度保守的蛋白质。主要表现为不同的生物中无论进化程度如何，其分子结构都有很高的同源性。不同的HSP分子序列大部分相似或相同。生物体或组织受到应激刺激后，需要度过一个绝对的恢复期，细胞在此期间先合成HSP，然后才能获得耐受应激刺激，如果超出一定期限，HSP就会失去保护作用[2]。它作为一种非特异性的细胞保护蛋白，可以增强应激耐受性、提高细胞存活率，并且与许多疾病的发生、发展有着密切的联系。

2.3热休克蛋白与大肠癌

近年来的研究发现热休克蛋白与大肠癌的发生、发展以及对大肠癌的化疗耐药等方面都有密切的关系。赵亮[3]等研究发现伴淋巴结转移的大肠癌组织比未发生大肠癌组织HSP27的表达增强。裴海平[4]等究发现HSP27在结肠癌中d的表达比在炎症组织中的显著增高，伴发淋巴结转移的结肠癌组织中较未发生转移的结肠癌组织中HSP27的表达增强。李永武[5]等发现HSP27、HSP60、HSP70在直肠癌中表达高，在癌旁、炎症和正常组织中的表达低。因此说明HSP27、HSP60、HSP70可能与结肠癌癌变过程，肿瘤的发生、发展有着密切的联系。有关HSP27与肿瘤的研究取得了一定的进展，已证实其在多种肿瘤中的过表达，但具体机制还不是十分的清楚，需要进一步研究，这对阐明肿瘤的发生机制有重大的意义。

3 结语

大肠癌的发生、发展是多因素和多阶段的逐步演化过程。ATM蛋白表达或活性改变涉及了肿瘤的发生，并影响肿瘤的治疗及预后，说明ATM也许能会成为今后肿瘤治疗过程中新的作用靶点。热休克蛋白在多种肿瘤的过表达已经被证实，但具体机制还不十分清楚，需要进一步研究。在今后的分子领域技术的不断改进、知识的不断积累，相信会对肿瘤的发病机制有更为全面和深入的了解，也对为肿瘤的临床治疗提供新的思路。

参考文献：

[1] 李革，李春香，罗强等.ATM蛋白在不同放射敏感性大肠癌细胞株中的表达[J].中国现代医学杂志.2010.20（23）.3559-3561.

[2] 赵亮，李祖国，丁彦青.热休克蛋白27在大肠癌中的表达及其与淋巴结转移的关系[J].南方医科大学学报，2008，28（1）：41-44.