乙肝病毒新研究进展

王萍

【文献标识码】B 【文章编号】1004-7484（2014）02-0521-01

乙型病毒性肝炎是一种在世界范围广泛流行、严重危害人类健康的传染病[1]。全世界有 3.5 亿慢性携带者，最高可达 25%的人将死于乙肝或其相关并发症，大概每年约有一百万人死于 HBv 感染，是全球范围内第 9 位死因[2]。我国人口中，至少有一半以上的人感染过乙肝病毒。大约20%感染者成为慢性携带者或乙型肝炎病人，其中部分患者出现重症肝炎、肝硬变或肝癌。近年来随着HBV全基因组序列的积累，逐步发现A-H八种基因型，新基因型的发现以及分子流行病学研究的深入，对HBV分型研究的意义越来越为国内外研究者和临床医生所重视，基因型的研究已经成为热点。本文简单综述乙型病毒性肝炎的基因、分布以及乙肝的综合治疗方面的新研究进展。

1 基因型和基因亚型的提出

1988年日本学者Okamoto研究员[1]首先提出了乙型肝炎病毒基因分型法和以及根据不同基因型之间差异≥8%，同基因型之间的同源性>92%为界限等，将18株HBV-DNA序列分为A、B、C、D 4种基因型，从而提出了基因型概念。随后有学者陆续发现了新的基因型，经过不断研究近年来根据HBV全基因核甘酸序列异源性8 %，或S基因区核甘酸序列异源性≥4. 2%为标准，H BV基因型可分为共8种即A-H[2， 3]最近又有研究提出同一基因型的不同分离株由于毒力和临床表现的区别，有必要再分为基因亚型。基因型A可分为Aa，Ae，Ac三种亚型[1]，基因型A c是基因型A与HBV/E的逆转录聚合酶区特异序列发生整合而成。基因型B可分为Ba （a代表亚洲）、Bj（ j代表日本）两型[2]，Ba是B型在核心区核心基因与c基因型发生整合，而Bj则未发生整合。基因型C可分为C1-C4四型[2]。基因型F可分为F 1、F 2两型[2]。其他基因型尚未分出其他亚型。

2 基因型的地理和种族分布[2]

HBV各基因型具有一定的地理分布区域，各区域之间的基因型有着明显的差异性和地方性。A基因型主要分布在西欧和北美；A基因型的亚型中的Aa和Ae，Aa主要分布于非洲，Ae主要分布于欧洲和美国。B型和C型主要分布在亚洲东部。HBV基因型C的4个亚型中：Cl仅发现于亚洲东南部；C2分布于远东地区；C3分布于太平洋地区的玻里尼西亚；C4发现于澳大利亚的土著居民。D型最多分布于欧洲南部和中东，是地中海地区和欧洲的优势基因型，也出现在亚洲。E型仅分布于非洲西部，F型发现于中南美洲，是美国土著人的优势基因型。G型分布在法国、美国和墨西哥。H型少量分布在美国中部。而我国以B和C两种基因型为主，也有少量的A和D基因型和B/C基因型混合感染，其中北方于华东地区以C型为多，南方以B型占优势，各省及自治区之间并不完全相同。

3 乙肝的治疗

3.1 干扰素

干扰素是目前公认的抗乙肝病毒的主要药物，已大量用于治疗慢性乙肝和丙肝，确实取得了一定的疗效。干扰素是由有核细胞等合成及分泌，是在异种核酸诱导下产生的一种非抗体的低分子糖蛋白，属细胞因子。在病毒感染的早期，当抗体尚未生成前，机体受到病毒或双股RNA 的刺激，引起免疫应答而产生干扰素。其抗病毒的机理为与细胞表面的受体结合后，激活抗病毒蛋白（2'5'AS、蛋白激酶、磷酸二酯酶等）的產生，阻碍病毒 mRNA 的合成，从而减少病毒蛋白的合成[1]。表示用干扰素治疗后可以改善慢性乙型肝炎的预后，降低肝硬化和肝癌的发生率。

3.2 拉米夫定

作为第一个获批准为口服抗 HBV 药物，其间也推动了慢性乙型肝炎治疗的进程，从1998 年底开始美国 FDA 批准临床应用，大量实践经验结果显示，用拉米夫定治疗后 HBV-DNA 水平迅速下降，ALT 复常，HBeAg 血清转换，肝组织炎症和纤维化有不同程度的改善。我国 研究人员发现，明拉米夫定对 HBV 复制有明显抑制作用[3]。

3.3 胸腺肽

胸腺肽 al 为一种人工合成的含 28 个氨基酸的多肽，纯度高，具有较强的免疫调节作用，可增加 T 细胞前体和 IL-2 高亲和力受体的数量，促进 IL-2 生成，利于机体清除 HBV，减轻肿瘤坏死因子的细胞毒作用。

3.4 联合治疗

乙型病毒性肝炎药物的持续应答率低和有的药物耐药的发生，联合治疗是研究治疗慢性乙型肝炎的一个重要方向，其目标是提高持续应答和减少耐药发生率。专家组认为[3]联合抗病毒治疗是当前研究的热点之一，其目标：提高持续应答率和预防或减少耐药突变。当前研究最多的联合用药方案是拉米夫定联合干扰素，拉米夫定联合其他核昔类似物。干扰素与拉米夫定是两类不同的抗 HBV 治疗的重要药物类型，实验室研究表明，拉米夫定与干扰素 a 对细胞系中 HBV 的复制过程有显著的协同抑制作用[2]。体外研究证实拉米夫定与泛昔洛韦联合治疗可以取得协同抗病毒治疗效果。现主张应用 1 个抗病毒的药如拉米夫定、干扰素、Ara-Amp 等加免疫调节剂如乙肝疫苗、胸腺肽、左旋咪唑涂布剂、卡介苗、猪苓多糖等。确切的疗效，尚须由临床实践证实[3]。

4 讨论

总之，HBV的不同基因型由于其基因结构的差异可造成其致病性的差异，从而影响病情进展、基因表达方式及药物的疗效方面。随着HBV基因型研究的不断深入，基因型的判别将在乙型肝炎患者的临床类型、预后判断及治疗方法的选择等方面发挥重要作用。

参考文献：

[1]陈科伟，熊自忠.乙肝病毒基因型研究进展[J].安徽医药，2010，14（4）：385.

[2]郭 枫，段文杰.乙肝抗病毒治疗研究进展[J].医学信息，2010，23（3）：710.

[3]翁水旺，沈诗景.治疗乙肝新药物的研究进展与评价[J].海峡药学，2010，22（12）：101.