组织因子与恶性肿瘤的研究进展

王来 赵丽丽 冷融

【摘 要】 組织因子（tissue factor， TF）又称凝血因子III，主要作用为启动凝血过程。近年来许多研究分析表明组织因子与恶性肿瘤有密切关系，参与恶性肿瘤的血管生成及侵袭转移，并且TF有望成为预测恶性肿瘤的预后标志及新的治疗靶点。

【关键词】组织因子；恶性肿瘤；血管生成；侵袭转移

【中图分类号】R730 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）04-1949-01

组织因子（tissue factor， TF）又称凝血因子III， 主要功能是通过与FⅦ/Ⅶa结合而启动血液凝固级联反应。近年来研究证实TF在许多肿瘤组织中有高表达，并且参与肿瘤血管的生成、侵袭转移，而且以TF为靶点治疗肿瘤取得了令人鼓舞的成绩。本文就以上三个方面进行阐述。

1 TF的结构、功能及分布

TF又称凝血因子Ⅲ，定位于染色体1p21-1p22，是一个由263个氨基酸残基组成的跨膜单链糖蛋白，分子量约为47 kDa，其中219个氨基酸残基位于细胞膜外，紧随其后的23个氨基酸残基则穿过细胞膜，其余21个氨基酸残基位于细胞质内，所以TF具有三个区域-胞外、跨膜、胞内[1]。TF启动血液凝固的过程是，当细胞表面的TF暴露于血浆蛋白时，TF就会与其有高亲和力的因子Ⅶ/Ⅶa相粘连，形成TF/Ⅶa复合物，进一步激活X因子和IX因子，使凝血酶原转为凝血酶而激活凝血过程。

TF主要位于血管壁外膜，正常情况下组织因子不存在或少量存在于血液中，但TF在某些组织中有特异性表达，如大脑、心脏、胎盘、肾脏、皮肤等。在机体处于病理状态下，如炎症、损伤或肿瘤时，在肿瘤坏死因子（TNF-α）、VEGF等刺激下可表达一定量的TF。在许多肿瘤组织中TF呈高表达状态，如结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌【2】等。

2 TF与恶性肿瘤的关系

2.1 TF与恶性肿瘤的临床病理关系密切 Regina S等[3]通过PCR技术测定53例非小细胞肺癌组织发现，T3-T4期肺癌组织TF基因表达高于T1-T2 期（P=0.04），III-IV期肺癌组织TF水平高于I-II期。关亚伟[4]的一项基础研究显示结直肠癌患者血清TF水平明显高于正常人，与年龄、组织学分级无关（P>0.05），与淋巴结转移及术后复发、转移有相关性（P<0.05）。乳腺癌中，血浆TF表达与肿瘤直径、淋巴结转移及TNM分期有相关性（P<0.05），其高表达参与了乳腺癌的生长和转移[4]。

2.2 TF参与恶性肿瘤血管生成 目前研究证实， TF主要通过以下两种机制参与肿瘤血管的生成： （1）TF通过与其配体FⅦa结合，激活细胞内外信号传导，影响肿瘤微血管的形成过程。TF通过与其配体FⅦa结合而形成的复合物不仅能启动凝血途径，而且能激活PARs尤其是PAR-2介导的信号传导。TF/Ⅶa复合物主要激活PAR-2介导的信号传导途径。有研究表明，TF/Ⅶa复合物通过激活PAR-2诱导IL-8的产生。而IL-8是一个重要的血管生成因子，它可以促进肿瘤细胞新生血管的形成。（2） TF刺激肿瘤细胞上调VEGF的转录和合成，从而促进内皮细胞增殖、提高血管通透性而促进肿瘤血管生成。在前列腺癌中TF的表达与VEGF的表达呈正相关，TF的表达能增强VEGF对血管生成的作用。

2.3 TF促进恶性肿瘤的侵袭转移 侵袭和转移是恶性肿瘤的主要特征，主要有四种扩散方式： 直接蔓延侵袭至相邻器官、淋巴结转移、血行播散及种植转移。在恶性黑色素瘤中已经被证实发生转移的肿瘤细胞比未发生转移的TF含量高1000倍。TF促进恶性肿瘤侵袭转移的机制可能有： 第一，通过细胞内TF胞质域介导的信号传导，TF/FVIIa激活PAR-1和PAR-2。第二，TF/FVIIa能增强细胞粘附基质的固定，激活凝血酶介导的途径来支持肿瘤细胞粘附和转移。第三，TF/FVIIa的蛋白酶活性促进凝血酶和纤维蛋白的生成，包括血小板、PAR通路激活和纤维蛋白沉积来导致转移。纤维蛋白的沉积在体内肿瘤的转移中起着重要的作用，能使肿瘤栓子在血管内稳定和生存。

2.4 TF与恶性肿瘤的靶向治疗 TF在绝大多数肿瘤中均有高表达， 针对这一现象使TF成为治疗恶性肿瘤新的靶点。人源化抗人TF抗体可抑制人乳腺癌的生长和转移。Yu YJ等[5]通过PCR技术对人胃癌细胞SGC7901（转染TF-载体pcDNA3、转染空载体pcDNA3）采用奥沙利铂培养发现TF可以提高胃癌细胞在体外侵袭的能力，其TF表达增加可能会降低奥沙利铂的侵袭抑制和诱导凋亡作用。

3 结论

综上所述，TF与恶性肿瘤的临床关系密切，在恶性肿瘤的发生、发展中起着重要的作用，TF有望成为治疗恶性肿瘤的新的靶点。但目前TF在肿瘤发生发展中的确切作用机制仍未完全明确，因此针对以TF为靶点的抗肿瘤治疗仍在继续研究当中。

参考文献

[1] Mackman N. Alternatively spliced tissue factor-one cut too many [J]？ Thromb Haemost， 2007， 97（1）：5-8.

[2] Hahn N， Heiden M， Seitz R， et al. Inducible expression of tissue factor in small-cell lungcancer： impact on morphology and matrix metalloproteinase secretion[J]. J Cancer Res Clin Oncol， 2012， 138（4）： 695-703.

[3] 关亚伟， 李世拥， 安萍， 等. 结直肠癌患者血清中组织因子含量与临床意义的研究[J]. 华北国防医药， 2009， 21（2）： 1-3.

[4] 段朝霞， 刘锋， 冯云， 等. 组织因子 组织因子途径抑制剂-1 2与乳腺癌的相关研究[J].山西医药杂志， 2010， 39（1）： 7-9.

[5] Yu YJ， Li YM， Hou XD， et al. Effect of tissue factor on invasion inhibition and apoptosis inducing effect of oxaliplatin in human gastric cancer cell[J]. Asian Pac J Cancer Prev， 2012， 13（5）： 1845-1849.