富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体阳性边缘叶脑炎1例

卜晖 孙冉冉 邹月丽 吕文静 刘鑫 张琴琴 赵跃 何俊瑛

·病例报告·

富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体阳性边缘叶脑炎1例

卜晖*孙冉冉*邹月丽*吕文静*刘鑫*张琴琴*赵跃*何俊瑛*

边缘叶脑炎 自身抗体 免疫治疗

边缘叶脑炎（limbic encephalitis,LE）指累及海马、杏仁核、颞叶、岛叶及扣带回皮质等边缘结构，以急性或亚急性起病，临床表现以近记忆缺失、精神行为异常和癫痫发作为特点的中枢神经系统炎性疾病。传统观点认为，边缘叶脑炎为肿瘤相关性疾病，多预后不良。直到2001年，有人发现LE患者体内存在电压门控钾离子通道抗体(voltagegated potassium channel,VGKC)，但该类患者通常不伴肿瘤，临床过程也是可逆的，这打破了传统LE的概念。富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（1eueine-rich glioma-inactivated 1 LGI1）抗体阳性LE为VGKC受体复合体脑炎最常见的类型，迄今为止，国外报道的确诊病例数不超过50例，而我国仅有一例报道[1]。2012年11月我科收治1例确诊的LGI1抗体阳性LE患者，现报告如下。

1 临床资料

患者男性，42岁，主因“近记忆力减退伴间断言语混乱6 d”入院。患者缘于入院前6 d无明显诱因出现近记忆力减退，伴间断言语混乱，表现为答非所问，伴出汗增多，睡眠时肢体抖动，无意识障碍，无发热，就诊于我院门诊，查头颅MRI示右侧额颞皮层、左侧额叶皮层下及左侧海马旁回多发斑点状及条状长T1长T2高FLAIR信号影，考虑为脑梗死（图1），当地医院给予输液治疗后未见好转，转入我院。既往头部外伤史9年，发现血压高10 d，最高达190/ 100 mmHg。以下检查均在患者及家属知情同意下进行。查体：体温36.2℃，脉搏95次/min，呼吸20次/min，血压190/135 mmHg，神经系统查体:意识清楚，言语流利，反应迟钝，远记忆力可，近记忆力、计算力、时间、地点定向力差，双瞳孔直径约6.0 mm，光反射灵敏，双侧面纹对称，伸舌稍左偏，四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，双侧腱反射（++），病理征未引出，感觉共济查体未见明显异常，颈软，无抵抗。MMSE评分：8分。初步诊断：①脑梗死，②高血压3级、很高危。实验室检查：电解质、甲功五项、自身抗体、心脏、肾脏超声结果均未见明显异常，病毒系列示巨细胞病毒阳性，血同型半胱氨酸21.9 μmol/L。头颅MRA示颅内动脉硬化症。腰穿压力为230 mmH2O，脑脊液常规示细胞数为240×106/L，白细胞0，生化示葡萄糖4.42 mmol/l，氯121 mmol/L,蛋白0.39 g/L，脑脊液细胞学示激活性单核细胞增多，可见4%的嗜中性粒细胞及满视野新鲜红细胞（图2）。24 h动态脑电图示监测中广泛阵发性出现5～7 HZ，波幅为10～50 μv慢波动，检查记录中患者“临床发作”时脑电波广泛出现3～5 HZ，波幅为60 μv以上慢波动，历时1～2 min。结合患者症状及影像学检查考虑LE不除外，复查腰穿，送北京友谊医院查相关抗体，继续给予改善循环、营养脑细胞、抗病毒、改善脑代谢等治疗。同时完善肺CT、生殖系统超声等相关检查，明确有无潜在的恶性肿瘤，结果均未见异常。LE相关抗体结果示LGI1抗体阳性。复查病毒系列未见明显异常。结果回报后，考虑给予激素或丙球冲击治疗，患者家属因经济问题要求转当地医院，于2012年12月24日自动出院，出院时症状较入院时稍好转。结合患者病史及检查结果，考虑头颅MR的异常信号为炎性病灶的可能性大，出院诊断：①抗LGI1抗体阳性边缘叶脑炎；②高血压3级很高危；③高同型半胱氨酸血症。患者出院后进行随访，于2013年3月14日感冒后出现病情反复，近记忆力减退症状加重，并出现抽搐一次，表现为突然倒地，双上肢屈曲，双下肢伸直，意识丧失，抽搐持续约2～3 min后缓解，10余分钟后意识转清，来我院复查头颅MRI平扫所见同上次，增强未见明显强化。患者就诊于北京友谊医院，复查脑电图示背景节律失调，各导可见较多低至中幅慢波，脑前部变化较明显。给予甲泼尼龙60mg/d口服，每周减半，并给与口服奥拉西坦、脑蛋白水解物片营养神经治疗，1个月后近记忆力减退、睡眠时肢体抖动及多汗等症状均较前明显好转，复查脑电图及脑电地形图未见明显异常。出院1年后随访，患者近记忆力仍差，远记忆力可，生活可自理并能完成简单的体力劳动，未述其他明显不适（未再行影像学检查）。

2 讨论

LGI1抗体阳性LE的患者通常以健忘症、精神行为异常、癫痫发作和因抗利尿激素分泌异常综合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone SIADH）所致的低钠血症为特点，部分病人表现为自主神经功能异常和睡眠异常。LGI1是由癫痫相关基因LGI1编码的一种神经元分泌蛋白，可与癫痫相关蛋白[突触前ADAM23(disintegrin and metalloproteinase domain—containing protein 23)、突触后ADAM22]结合，组成跨突触蛋白复合物(包括突触前Kv 1.1钾通道和突触后支架蛋白)。LGI1可能通过上调体内突触前Kv 1.1钾通道活性而减少突触前释放，从而影响神经传递，该作用机制可能与患者癫痫发病相关[2]。SIADH引起的低钠血症，可能与下丘脑和肾脏共同表达LGI1有关系[3]。LGI1抗体阳性边缘性脑炎的发病年龄由30岁到80岁不等（平均年龄为60岁），且男性患者居多[4]。影像学异常主要是表现为头颅T2WI和DWI序列上累及颞叶内侧的高信号。脑脊液检查可出现蛋白升高，部分病人可出现细胞数增多。血及脑脊液抗LGI1受体抗体阳性可确诊。

图1 头颅MRI FLAIR右侧额颞皮层、左侧额叶皮层下（A）及左侧海马旁回(B)多发异常信号影

图2 脑脊液细胞学激活性单核细胞（箭头所示）增多，可见4%的嗜中性粒细胞及满视野新鲜红细胞

关于LGI1抗体阳性边缘性脑炎的免疫治疗，目前尚无确切的数据说明何种免疫治疗方法是最佳方案。临床上常用的免疫治疗方法主要有激素、血浆置换和静脉应用免疫球蛋白，且大部分疗效确切。现有的研究表明，越早治疗患者的预后可能会越好，早期给予激素和丙球冲击治疗可使病人痊愈[1]。当然，治疗之前患者体内LGI1受体的滴度水平也是非常重要的。有研究表明，经免疫治疗患者体内抗体滴度下降和临床症状好转是一致的[5-6]。有些学者认为，关于该病的治疗，应在大剂量应用甲强龙冲击后及早静脉应用丙球或血浆置换，以便获得较好的临床效果[5-6]。但也有学者认为静脉应用丙球和血浆置换的作用都是有限的，且血浆置换的副作用较大，而静脉应用激素可以使患者的临床症状很快得到改善，且避免了血浆置换潜在的严重的副作用的发生[7]。

临床上对于（亚）急性起病的近记忆力减退，难治性癫痫，睡眠异常，有自主神经症状，伴或不伴低钠血症，影像学检查显示边缘系统受累的患者应考虑LGI1抗体阳性边缘性脑炎的可能，及时完善边缘性脑炎抗体的相关检查以明确诊断，若抗体阳性，及时给与激素或丙球冲击治疗以改善预后，同时应进一步检查以明确有无潜在肿瘤，对于合并潜在肿瘤的应首先处理肿瘤，未发现潜在肿瘤的患者应定期随访。同时该病病人应注意与病毒性脑炎、代谢性脑病相鉴别。

致谢：感谢北京友谊医院王佳伟教授所做的血清及脑脊液抗LGI1抗体检测工作。

[1] 金丽日，柳青，任海涛,等.富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体阳性边缘系统脑炎1例临床特点。中华神经科杂志[J]，2013，46(7)：461-464。

[2] 宋兆慧，王佳伟.对边缘性脑炎的再认识。中国神经免疫学和神经病学杂志[J].2011,18（6）：391-396.

[3] Lai M,Huijbers M,Lancaster E,et al.Investigation of LGI-1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels:a case series[J].Lancet Neurol,2010,9(8):776-785。

[4] Thieben MJ,Lennon VA,Boeve BF,et al.Potentially reversible autoimmune limbic encephalitis with neuronal potassium channel antibody[J].Neurology,2004,62(7):1177-1182.

[5] Vincent A,Buckley C,Schott JM,et al.Potassium channel antibody-associated encephalopathy:a potentially immunotherapyresponsive form of limbic encephalitis[J].Brain,2004,127(pt3): 701-712.

[6] Wong SH,Saunders MD,Larner AJ,et al.An effective immunotherapy regimen for VGKC antibody-positive limbic encephalitis [J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2010,81(10):1167-1169.

[7] Bahar K,Tulay K,Ersin T,et al.LGI1 related limbic encephalitis and response to immunosuppressive therapy[J].J Neurol, 2011,258(11):2075-2077.

R742.9

A

2014-01-17）

（责任编辑:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.10.013

*河北医科大学第二医院（石家庄 050000）