维生素D功能的再认识

程 佳， 王永吉

(陕西理工学院维生素D生理与应用研究所，陕西 汉中 723000)

1 维生素D的发现

20世纪早期，美国威斯康辛大学(University ofWisconsin)和耶鲁大学(Yale University)首先发现了维生素A和B［1-2］。维生素A和B的问世清楚地表明人体必需的营养组份——维生素的存在。同时，维生素的发现使远在英国的Mellanby相信佝偻病可能是一种食物营养组份缺乏性疾病［3］。Mellanby通过实验发现混合鱼肝油的食物可以预防和治愈狗的佝偻病。而鱼肝油含有丰富的维生素A，所以Mellanby认为治疗佝偻病是维生素A的另一功能［3］。然而，人工或阳光来源的紫外线照射也能治愈佝偻病［4-5］。当时很难理解毫不相关的鱼肝油和阳光对佝偻病有相同的治疗作用。与此同时，威斯康辛大学的Steenbock不仅证明了接触紫外线照射的动物或食物可以治愈佝偻病［6-7］，而且还发现紫外光可以活化食物中的脂质成分［8］。这些结果表明，阳光照射所产生的治愈佝偻病的化合物也可能存在于鱼肝油中。此时，McCollum已从威斯康辛大学转到约翰霍普金斯大学(John Hopkins University)，他证明氧破坏了鱼肝油中维生素A的活力，但并没有影响其治愈佝偻病的能力。因此，他将鱼肝油中治疗佝偻病的营养组份命名为“维生素D”(vitamin D)［9］，从此开启了维生素D近百年的研究历程［10］。

2 维生素D的功能性代谢

维生素D2和D3是自然界中最主要的维生素D成员。维生素D2来源于植物，而维生素D3则来源于动物。如前所述，鱼肝油的维生素D3含量比较丰富，黄油、奶油和蛋黄中含有一定量的维生素D3，强化维生素D牛奶通常也含有适量的维生素D3［11］。在植物中，尤其是真菌中含有一定量的维生素D2。

在人和动物体内，维生素D3来源于皮肤中的7-脱氢胆固醇(7-dehydrocholesterol，7-DHC)，它是维生素D3前体(pre-vitamin D3)。7-DHC在紫外光的作用下才能转化为维生素D3。人体内维生素D3的含量会受到饮食、居住地区纬度、日照时间以及个体肤色、年龄、性别和生理状况(如怀孕)等因素的影响［12］。紫外线也可以将植物和真菌(酵母)中的麦角甾醇(ergosterol)转化为维生素D2。由于维生素D合成与阳光有密切关系，所以维生素D又可称为“阳光维生素”。维生素D2和D3的化学结构极为相似，它们有类似的生理功能，均可作为补充维生素D的原料。

然而，维生素D本身没有生理活性，它只是活性维生素D的前体(prohormone)。如图1所示，维生素D的第一次修饰在肝脏中进行，主要是由肝脏微粒体的细胞色素P450(CYP)2R1酶催化完成25-位的羟基化［13］。此外，还有另一种CYP酶存在的假设，它也可以产生25-羟化维生素D(25(OH)D)，但目前尚未得到证实［14］。血液中的维生素D或25(OH)D是当前用于评估人和动物维生素D健康状况的指标。25(OH)D最终会在肾脏近曲小管细胞内(可能还有其它细胞)［15-17］由CYP27B1酶转化为1α，25-二羟基维生素D(1α，25(OH)2D)，即活性维生素D［18-20］。维生素D的整个代谢过程会受到精确调控，以保证活性维生素D的正常水平［21-22］。如血液中Ca2+、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)以及成纤维生长因子(fibroblast growth factor 23，FGF23)等参与调节CYP7B1的基因表达和功能［23］，影响1α，25(OH)2D的产生。正是由于激素形式的活性维生素D的发现，推动了血浆钙和磷调节维生素D内分泌系统的建立。

图1 体内维生素D的转化过程

3 维生素D调控靶基因表达

维生素D通过靶细胞核内受体发挥作用的机制是另一项重要发现。Brumbaugh和Haussler［24］(1975)第一个鉴定出特异性结合1α，25(OH)2D的蛋白质，即维生素 D受体(vitamin D receptor，VDR)。随后，数个VDR基因敲除动物模型的构建进一步证明了这种受体蛋白质对维生素D功能的必要性［25-26］。尽管，基于体外细胞实验的研究发现，可能还存在不依赖于VDR的非基因组机制［27］，但到目前为止，还没有足够的证据表明活体内也会发生这样的机制。

自克隆得到VDR基因［28-29］以及结晶出其配体结合结构域以来［30-31］，大量分子水平上的研究试图解释维生素D激素和受体的作用是如何调节基因转录以实现维生素D功能的。在靶基因的转录过程中，维生素D响应元件(vitamin D response elements，VDREs)是由三个非特定碱基对分开的两个六碱基重复体(heximer)组成，VDR与视黄醇X受体(retinoid X receptor，RXR)形成的二聚体能够识别并结合VDREs［32］。维生素D的靶基因上可能存在多个这样的结合位点［33］。研究显示，大约3%的小鼠或人类基因会受维生素D内分泌系统直接或间接的调控［34］。而在1α，25(OH)2D靶基因转录的调节区域，已经发现有1600～2800个VDR的结合位点，但目前只验证了其中的一小部分［35-36］。

人类的VDR基因位于染色体12q12-q14，含11个外显子，全长约10 kb，由427个氨基酸残基构成，分子量48 kDa，含有多个功能域［37］。核受体VDR属于类固醇/甲状腺激素受体超家族的成员之一。如图2所示，1α，25(OH)2D进入细胞后，结合在VDR的配体结合域上，引起VDR构象改变，与视黄酸X受体形成二聚体［38］。激活的VDR结合于靶基因 VDREs，激活或抑制靶基因的表达［39］。研究发现，VDR在小肠、肾脏和骨组织中的表达量较高［40］，因此这些组织都是维生素D重要的靶器官。

图2 维生素D受体调控靶基因转录的机理

4 维生素D的经典生理功能

血浆钙水平对骨骼的矿化，防止低血钙引起的抽搐、痉挛等症状都是必需的。维生素D能够通过以下3种机制增加血浆钙:首先是增加肠对钙的主动转运，由肠内腔细胞逆钙浓度梯度自肠腔向血浆转运［41-42］。同时，活性维生素D还调节磷酸盐的吸收［43-44］。其次，当饮食中的钙含量极低时，肠道内钙运输系统不能维持血钙的过饱和水平情况下，为防止低血钙抽搐，动员破骨细胞使骨钙从骨流体隔室(bone fluid compartment)转送到血浆隔室(plasma compartment)。这一过程引起了骨吸收(resorption)，却提高了血浆钙水平［45-47］。在钙动员的过程中需要两种激素，即维生素D激素和甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)。PTH引起的骨吸收需要维生素D，反之亦然［48-49］。第三，维生素D激素和PTH协同调节远端肾小管，由肾脏回收尿液中1%的钙［50］。尽管从尿液中回收的钙量微乎其微(0.07 g/d)，但对钙稳态的贡献是必不可少的。

血清钙的水平被严格控制在1mmol/L的离子钙或10 mg/dL总钙的范围内。当Ca2+浓度略低于正常水平，甲状旁腺就会分泌PTH。一方面，PTH作用于成骨细胞，以促进破骨细胞的骨吸收过程［51］;另一方面，PTH还可以与维生素D激素一起作用于远端肾小管，以影响钙的重吸收过程［50］。此外，PTH主要刺激肾脏产生维生素D激素［21-22，52］。由此产生的维生素D激素会作用于小肠、骨骼和肾脏，这有利于小肠钙的主动转运，骨骼的再吸收和肾脏钙的重吸收过程，以提高血浆中的钙浓度，清除设定点(set point)，并关闭PTH的分泌。上述过程还会由甲状腺滤泡旁(parafollicular)或C细胞分泌的降钙素(calcitonin)参与调控。降钙素除了可以阻断骨的再吸收以防止血清钙浓度过高［53］，还可以下调维生素D激素水平，以确保在高血浆钙离子浓度的条件下，尽量减少维生素D激素［54］。

5 维生素D调节钙磷代谢以外的生理功能

由于VDR分布于机体的多种组织和器官［55-57］，所以维生素D在调节钙磷代谢以外的生理功能同样值得关注。维生素D的活性代谢产物最先应用于治疗失去肾脏的病人，因为他们无法产生血液循环1α，25(OH)2D，因此导致低钙血症，并引起甲状旁腺分泌大量的PTH。PTH进一步与少量残留的维生素D激素共同过度侵蚀骨组织，最终导致肾性骨病。而在临床实践中，维生素D药物可以抑制PTH的过度产生和甲状旁腺增生［58-59］。实际上，这也是当今维生素D激素及其类似物在医药领域应用的主要方式。目前，至少有4种1α，25(OH)2D的类似物正在使用或研发，它们被用于治疗肾衰竭继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism)。

研究结果显示，VDR存在于免疫细胞中［40］。同时巨噬细胞的免疫活性依赖于25(OH)D的水平，其内有CYP27B1的表达和1α，25(OH)2D的合成［60］。这些结果都表明维生素D在免疫系统中的重要作用。I型糖尿病和多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)等自身免疫性疾病已被列为维生素D药物治疗的潜在领域。在患有 I型糖尿病的小鼠胰岛细胞中检测出大量 VDR的表达［40］。Zella等人［61］(2003)的研究表明:非肥胖糖尿病(NOD)小鼠缺乏维生素D会增加其发病率，而补充维生素D3能显著降低或延迟I型糖尿病的发病。重要的是，1α，25(OH)2D能够阻止糖尿病的发生(Hansen et al，unpublished results)。由此可见，维生素D有可能预防I型糖尿病的发生。多发性硬化症(MS)是一种在北半球和南半球的高纬度地区发病率高，但在赤道地区极少出现的疾病［62］，其可能与维生素D的水平有关。进一步研究发现，在MS的小鼠模型中，1α，25(OH)2D可阻断其自身免疫性脑脊髓炎(EAE)［63］，但同时伴有高钙血症。因而，尚不能确定是维生素D还是钙抑制了EAE的发病［64］。

有关研究显示，大肠癌和乳腺癌的发病率降低与血液中高浓度的1α，25(OH)2D密切相关［65］。目前，有些回顾性流行病学的研究(retrospective epidemiological study)同样支持了这个观点［65］。Abe等人(1981)认为 1α，25(OH)2D可抑制体外培养白血病细胞的生长，促进其分化为单核细胞［66］。1α，25(OH)2D通过调控乳腺、结肠、前列腺等各组织中的靶基因，进一步调节细胞增殖，刺激分化，诱导凋亡以及抑制血管生成［67］。因此，维生素D可能会有效的治疗或预防癌症。然而，各项研究结果并不一致，如维生素D对癌细胞生长或癌症发病率没有任何效果［65］;1α，25(OH)2D也没有对体内大肠肿瘤有显著的作用［68］。我们的研究表明，在多种肿瘤细胞中存在VDR。而VDR的存在是细胞对维生素D药物反应的决定性因素［69］，因此，我们认为维生素D系统在肿瘤发生和发展过程中有一定的作用。

6 小结

研究表明，健康人体血液25(OH)D含量应维持在30～60 ng/mL(75～150 nmol/L)范围内［11］，低于30 ng/mL的人群应适当补充维生素D。国际学术界建议的维生素D每天摄入量要高于WTO的推荐用量(400 IU或10μg/天)。可以肯定的是，适量补充维生素D能够改善人体健康水平，对预防和治疗包括骨质疏松、自体免疫疾病、糖尿病、癌症和心血管病在内的多种疾病的发生和发展有一定的积极意义［12，70-71］。随着我国城市化进程的加快、生活方式的改变以及老龄化社会的到来，维生素D的健康状况必将受到越来越多的重视。

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