盐酸小檗碱联合阿托伐他汀对脑梗死患者血脂水平和颈动脉粥样硬化斑块的影响☆

2014-04-27陈略朱飞奇刘纯钢朱瑾华

中国神经精神疾病杂志 2014年6期

陈略朱飞奇刘纯钢朱瑾华

·论著·

陈略*朱飞奇*刘纯钢**朱瑾华*

目的观察盐酸小檗碱联合阿托伐他汀对急性脑梗死患者血脂水平和颈动脉粥样硬化斑块的影响。方法55例急性脑梗死患者随机分为A组（n=28）、B组（n=11）、C组（n=16），分别使用阿托伐他汀20mg/d，阿托伐他汀40mg/d和阿托伐他汀20mg/d+黄连素0.4g(3次/d)治疗，随访3个月，比较3组的总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C），以及颈动脉粥样硬化斑块总面积（total plaque area，TPA）、斑块总最大厚度之和（Crouse积分）、内膜中层厚度（intima-media thickness，IMT）、不稳定性斑块数目的差异。结果治疗3个月后，3组的TC、TG、LDL-C均有下降，且TC和LDL-C 3组间的比较具有统计学差异（P=0.011，P=0.033）；比较3组LDL-C的达标率，C组（75.0%）明显高于A组（32.1%）和B组（45.5%），差异有统计学意义（P=0.026）；A、C两组均可显著降低Crouse积分（P＜0.05），治疗后C组的Crouse积分明显低于A组，且两组间的比较差异具有统计学意义（P＜0.05）,而B组的Crouse积分出现升高。结论黄连素显著提高阿托伐他汀降低脑梗死患者LDL-C的幅度和达标率，并降低颈动脉粥样硬化斑块总最大厚度之和。

联合降脂盐酸小檗碱阿托伐他汀血脂颈动脉粥样硬化斑块

动脉粥样硬化斑块是导致脑梗死及脑梗死再发的主要因素，而长期高脂血症可造成动脉粥样硬化斑块形成。有研究证实长期使用大剂量阿托伐他汀（80mg/d）可减少脑梗死再发[1]，目前发现强化降脂治疗可以稳定或逆转动脉粥样硬化斑块，但大剂量的阿托伐他汀费用昂贵，同时具有肝损害及肌肉溶解等副作用，限制了大剂量阿托伐他汀的使用。盐酸小檗碱已被多项基础研究证实是一种机制完全不同于他汀降脂作用的中药单体[2-4]，且价格低廉，安全性高。本研究使用盐酸小檗碱联合阿托伐他汀治疗急性动脉粥样硬化源性脑梗死，通过与单用阿托伐他汀比较，初步评价两者联合使用对血脂水平及颈动脉粥样硬化斑块是否具有优势。

1 对象与方法

1.1 对象根据2010中国缺血性卒中亚型[5]，入组粤北人民医院神经内科2012年1月至2013年11月急性动脉粥样硬化源性脑梗死患者152例，入组标准：①经头颅CT／MRI排除出血性卒中；②经颈动脉彩超明确有动脉粥样硬化斑块形成；③近2个月未服用过降脂药。排除标准：①心源性脑梗死；②有明确的非动脉粥样硬化的其他原因造成的脑梗死；③不明原因脑梗死；④不能在观察期限内坚持用药的患者。最终入组患者55例，其中男41例，女14例，年龄（48～82）岁，治疗前均签署知情同意书，本研究已通过粤北人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 分组对照组口服阿托伐他汀钙片（A组）20 mg/d或（B组）40mg/d，联合用药组（C组）口服阿托伐他汀钙片20 mg/d和盐酸小檗碱片0.4 g(3次/d)。

1.2.2 控制条件均控制血压、血糖达标，低盐低脂饮食，戒烟戒酒，并予100mg阿司匹林肠溶片。

1.2.3 检查项目治疗前后空腹抽血检测TC、TG、LDL-C、HDL-C、Scr、ALT、AST（Olympus-AU640全自动生化分析仪）及颈动脉粥样硬化斑块TPA、Crouse积分、IMT和不稳定性斑块数目(彩色多普勒LOGIQ E9)。颈动脉彩色多普勒下将斑块分为扁平斑、硬斑、软斑、混合斑和溃疡型斑块。根据不稳定斑块的特征,将扁平斑、硬斑记为稳定斑块；软斑、混合斑和溃疡型斑块记为不稳定斑块。

1.3 统计学方法采用SPSS19.0进行统计学处理，计量资料用（±s）表示，计量资料组内治疗前后的差异比较使用独立样本t检验，正态分布资料的组间比较采用单因素方差分析，计数资料和率的组间比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 临床基线特征年龄、性别、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、饮酒史3组之间比较差异均无统计学差异（P＞0.05）（见表1）。治疗前3组间血脂水平无统计学差异（见表2）。

2.2 用药3个月后血脂水平的变化（见表2、3）3个月后，3组的TC、TG、LDL-C均下降，其中TG只有C组显著下降（P＜0.05），TC有B、C两组显著下降（P＜0.01）,而LDL-C在3组中均有显著下降（P＜0.01）；且治疗后TC和LDL-C的3组间具有统计学差异（P=0.011，P=0.033）；HDL-C在A、B两组中均升高，且前后比较有统计学差异（P＜0.05）,但在C组中却略有下降，组间比较具有统计学差异（P=0.010）；卡方检验显示，C组LDL-C的达标率（75.0%）明显高于A组（32.1%）和B组（45.5%），差异具有统计学意义（P=0.026）。

2.3 颈动脉粥样硬化斑块的变化（见表4）3个月后，TPA只有A组较前缩小，但3组治疗前后的比较均无统计学意义（P＞0.05）；A、C两组的Crouse积分治疗3个月后均有显著下降（P＜0.05），且两组间的比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。在IMT的比较中，3组均有下降，但均无统计学意义。A、C两组的不稳定性斑块数有增加的趋势，而B组减少，但均无统计学意义。

3 讨论

血脂异常是脑梗死发病的独立危险因素，而血脂中的LDL-C已被视为降脂治疗最重要的观测指标，故2011年《美国脑梗死和短暂性脑缺血发作预防的指南》[6]推荐对脑梗死高危患者LDL-C水平应降低50%以上或低于1.7mmol/L。然而，目前脑梗死二级预防的患者血脂达标率明显过低。石铸等[7]对东莞地区106例复发性缺血性脑卒中患者进行统计分析，发现有93例（87.7%）患者未到达血脂控制目标。通过本研究，发现颈动脉粥样硬化所致脑梗死患者服用盐酸小檗碱片（0.4 g，3次/d）联合阿托伐他汀（20mg/d）治疗3个月，无论在降低LDL-C幅度，还是在LDL-C达标率方面均显著优于阿托伐他汀20mg/d和40mg/d，且达标率高达75.0%，说明盐酸小檗碱可以明显增强阿托伐他汀对LDL-C的降低作用。他汀类药物主要通过抑制肝脏HMCoA还原酶，同时刺激肝脏内LDL受体增加，从而起到降脂作用，但治疗剂量加倍只能增加降脂幅度6%～8%[8]。因此，目前寻找能够与他汀类药联合降脂的药物成为一大热点，其中国外研究最多的是采用他汀类降脂药例如辛伐他汀与胆固醇吸收抑制剂依折麦布联合使用，提高LDL-C降低幅度和达标率。2004年Nature Medicine的一项研究中证实盐酸小檗碱通过细胞外信号激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK)信号通道稳定LDL-C受体mRNA而促进肝细胞LDL-C受体的表达而具有完全不同于他汀类药物和依折麦布新的机理独特的降脂药，能够显著降低LDL-C和TG，但是对HDL-C无显著性影响[2]。

表1 临床基线资料

表2 用药前后血脂的变化及组间的比较

表3 用药后LDL-C的达标率

表4 用药前后颈动脉斑块的变化及组间的比较

表5 用药前后肝肾功能的变化及组间的比较

目前国内外越来越多的研究证实防治动脉粥样硬化性缺血性脑卒中的关键在于稳定和逆转动脉粥样硬化斑块，这改变了以前预防脑梗死只是控制高血压、糖尿病、血脂及吸烟等危险因素的观点[9]。因此，通过药物联合使用，减轻患者用药费用的负担，降低药物副作用，可以提高他汀类药物在脑梗死二级预防的使用率。为了更加全面地评价盐酸小襞碱联合阿托伐他汀对动脉粥样硬化程度的影响，本研究观察了颈内动脉粥样硬化斑块的TPA、Crouse积分、IMT及不稳定性斑块的数目在3种降脂治疗方案下治疗前后3个月的变化。3组的TPA、IMT和不稳定性斑块数目均未得到显著改善，只有联合用药组和单用阿托伐他汀组（20mg/天）的Crouse积分治疗后有显著下降，且进一步进行两两比较时组间比较差异有统计学意义。然而，单用阿托伐他汀他40mg/d的患者其Crouse积分非但没有下降，反而出现升高。这显然与阿托伐他汀具有稳定逆转动脉粥样硬化斑块的药效不符，这可能与该组患者数量较少所造成的偏差有关。从以上4方面分析颈动脉粥样硬化斑块的改善情况，显然联合用药组并没有显示出明显的优势，其原因可能是本研究时间较短。如果进一步延迟观察时间达到1年以上，可能在稳定和逆转颈动脉粥样硬化斑块方面显著优于阿托伐他汀，当然也恰恰证明稳定和逆转动脉粥样硬化斑块是非常困难的。

盐酸小襞碱联合阿托伐他汀和单用阿托伐他汀20～40 mg/d一样，均未引起患者的Scr、ALT、AST显著增加，也初步证实盐酸小檗碱联合阿托伐他汀的安全性。但本研究发现，长期服用大量服用盐酸小襞碱容易出现腹胀、反胃、便秘等不良反应。

通过本研究，我们首次在急性动脉粥样硬化源性脑塞患者的降脂治疗中，初步发现盐酸小檗碱联合阿托伐他汀在降低LDL-C幅度和达标率和稳定动脉粥样斑块方面显著优于单用阿托伐他汀，并未发现肝肾功能损害的副作用，并且大大降低患者的用药费用，如果能通过多中心随机双盲长期跟踪研究进一步证实其在脑梗死患者降脂治

疗方面的优势，将有可能改变国内大量脑梗死患者因不能承受强化降脂所需医药费用而导致降脂药长期服用率很低的现状，具有重要的临床和社会意义。

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The effects of berberine combining with atorvastatin on blood choksterol level and carotid atherosclerotic plaques in patients with acute cerebral infarction.

CHEN Lue, ZHU Feiqi, LIU Chungang, ZHU Jinhua.
Departmentof Neurology,the Affiliated Yuebei People's Hospital,Shantou University Medical College,Shaoguan 512025,China.Tel：0751-6913930.

ObjectiveTo observe influence of atorvastatin combining with berberine on blood cholesterol level and carotid atherosclerotic plaques in patientswith acute artery atherosclerosis cerebral infarction disease.MethodsFifty-five cases of acute cerebral infarction patients were randomized into 3 groups:group A(n=28),group B(n=11)and group C(n=16).Group A,B or C received atorvastatin 20mg(qn),atorvastatin 40mg(qn)or atorvastatin 20mg(qn)+ berberine 0.4 g(tid),respectively.All groupswere then followed up for 3months.The total cholesterol（TC）,triglyceride（TG）,low-density lipoprotein-cholesterol(LDL-C）,high-density lipoprotein-cholesterol（HDL-C and the changes of carotid atherosclerotic plaques including total plaque area(TPA),crouse score，carotid intima-media thickness(IMT)and the stability of carotid plaques aswell as the serum levels of creatinine（Scr）,alanine aminotransferase（ALT）,aspartate aminotransferase（AST）,were compared among three groups.ResultsAfter 3months,the TC,TG and LDL-C were decreased in all three groups.There were statistically significant differences in the TC and LDL-C among these threegroups(P=0.011，P=0.033)after treatment.The compliance rate of group C(75.0%)was significantly higher than group A(32.1%)and group B(45.5%)in LDL-C(P=0.026).Both berberine combining with atorvastatin and atorvastatin monotherapy（20mg could significantly reduce crouse score.Conclusions Berberine can significantly enhance thebeneficial effects of atorvastatin on LDL-C and the crouse score in patientswith acute artery atherosclerosis cerebral infarction patients.

Combination lipid lowering therapy Berberine hydrochloride Atorvastatin Blood fat Carotid atherosclerotic plaque

R743.3

2014-02-11）

（责任编辑:李立）