轻度认知障碍患者脑脊液总Tau蛋白与β42淀粉样蛋白的Meta分析

郑媛 温仲民

·论著·

轻度认知障碍患者脑脊液总Tau蛋白与β42淀粉样蛋白的Meta分析

郑媛*温仲民*

目的 采用Meta分析方法研究轻度认知障碍(m ild cognitive impairment,MCI)患者脑脊液总tau(total tau,T-tau)蛋白及β淀粉样蛋白42(β-amyloid 42，Aβ42)水平的改变。方法计算机检索Pubmed、Cochrane临床试验数据库，Ovid全文电子期刊、中国知网全文数据库、维普中文期刊数据库及万方等数据库中关于MCI患者中脑脊液T-tau蛋白及Aβ42变化的病例-对照研究，采用Review Manager 5.2软件对数据进行Meta分析。结果共有17篇文献纳入分析。Meta分析结果显MCI患者脑脊液中T-tau蛋白水平显著高于对照组(MD=113.10,95% CI=87.93～138.26)；而脑脊液中Aβ42水平明显低于正常对照组(MD=-146.50,95%CI=-178.70～-114.29)，且两者的改变均有统计学差异(P＜0.01)。结论MCI患者脑脊液T-tau蛋白水平明显增高，而Aβ42水平明显下降。

轻度认知障碍 Meta分析 Tau蛋白 β-淀粉样蛋白

轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)是指有患者表现为轻度的认知功能障碍但日常生活能力未受到损害的一种状态[1],同正常人相比，MCI患者向Alzheimer's病(Alzheimer's disease,AD)转化的风险明显增加，有研究报道大约近一半的MCI患者最终转变成痴呆[2]。脑脊液中总tau(to tal tau,T-tau)蛋白及β淀粉样蛋白42(β-amyloid42，Aβ42)水平的变化可作为AD诊断的生物学标记。目前国内外研究结果表明，MCI患者脑脊液中T-tau和Aβ42蛋白水平发生改变[3-5]，本研究旨在采用Meta分析方法，系统评价MCI患者脑脊液T-tau蛋白和Aβ42水平的改变。

1 资料与方法

1.1 文献检索计算机检索Pubmed、Cochrane临床试验数据库、Ovid全文电子期刊、中国知网全文数据库(CNKI)、维普中文期刊数据库(VIP)，万方数据库。英文检索词有“mild cognitive impairment”、“Tau”、“β-amyloid”、“cerebrospinal fluid”，中文检索词有“轻度认知障碍”、“脑脊液”、“Tau蛋白”、“β淀粉样蛋白”。检索时间为2000年1月～2013年12月。

1.2 纳入标准①中文或英文文献；②文献数据齐全，涉及到MCI患者脑脊液中Tau蛋白及β淀粉样蛋白水平的病例对照研究，并且相关的数据以（±s）表示；③研究组的研究对象符合MCI的诊断标准[6-7]，对照组为无认知障碍和异常精神症状的正常人；④研究目的或设计方案相同或相似。

1.3 排除标准①无清楚全面的原始数据或提供的数据类型无法纳入统计分析；②重复报导的研究排除数据不全或文献质量较差的文献；③文献质量评价较低的研究；④未描述脑脊液Tau蛋白及β淀粉样蛋白测定方法或最后得出数据不能以（±s）表示；⑤文章类型为综述、会议摘要、病例报告、动物实验。

1.4 文献质量评价由于检索到纳入研究的文献多为非随机对照的的病例-对照研究，故采用纽卡斯尔-渥太华量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)[8]进行质量评估，NOS量表具体包括：研究人群选择(满分4颗☆)、可比性(满分2颗☆)、暴露评价或结果评价(满分3颗☆)，NOS量表评分满分为9颗☆，小于5颗☆的不纳入研究。

1.5 统计学方法采用Review Manager5.2软件对符合条件的数据进行Meta分析，检验水准为α=0.05，脑脊液中T-tau蛋白及Aβ42蛋白水平的效应指标采用均数差(mean difference,MD)及其95%可信区间(confience interval,CI)。采用χ2进行各研究间的同质性检验，当各研究满足统计学同质性时(P≥0.1,I2≤50%)，采用固定效应模型合并效应值，反之(P＜0.1,I2＞50%)，选用随机效应模型。以MD值为横坐标，以SE(MD)为纵坐标绘制漏斗图(funnel plots)，用Stata软件进行Eggers test分析，检验漏斗图的对称性，计算出检验统计量t对应的P值，与检验水准α=0.1比较，判断漏斗图是否对称。

2 结果

2.1 文献检索将检索词输入各个数据库中，由两名研究人员通过独立阅读标题和摘要，踢除内容不匹配和重复的文献，初检出37篇，阅读这37篇文献，根据纳入和排除标准以及文献质量评价结果，共纳入17篇文献，其中英文文献13篇，中文文献4篇。其中有3篇英文文献是将MCI患者分为稳定型和进展型的，5篇英文文献是将MCI分为稳定型和进展为AD或其他痴呆类型的，本研究只纳入稳定型和进展为AD型的数据，并分别将其分为2组数据进行Meta分析。纳入研究文献的一般情况与文献质量评估结果，见表1。

2.2 Meta分析结果共有17篇[9-25]文献被纳入MCI患者脑脊液中T-tau蛋白水平变化的Meta分析中，MCI组1294例，正常对照组1088例。异质性检验结果表明，纳入的研究间存在异质(χ2= 336.88，P＜0.001，I2=93%＞50%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，合并效应量MD=113.10,(95%CI=87.93～138.26)，两组之间差异有统计学意义(Z= 8.81，P＜0.01)，MCI组脑脊液T-tau蛋白水平高于对照组(图1)。

共有17篇[9-25]文献被纳入MCI患者脑脊液中Aβ42蛋白水平变化的Meta分析，MCI组1294例，正常对照组1088例。异质性检验结果表明，纳入的研究间存在异质(χ2=423.12，P＜0.001，I2=94%＞50%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，合并效应量MD=-146.50,(95%CI=-178.70～-114.29)，两组之间差异有统计学意义(Z=8.92，P＜0.01)，MCI脑脊液Aβ42蛋白水平低于对照组(图2)。

2.3 发表性偏倚分析计算失安全系数可知，对于T-tau蛋白而言，Nfs 0.05=2656.02，说明需要新增加2657个阴性结果研究，才能使Meta分析合并效应量无统计学意义；对于Aβ42蛋白而言，Nfs 0.05=4881.43，说明需要新增加4882个阴性结果研究，才能使Meta分析合并效应量无统计学意义。但是从绘制的漏斗图可知，T-tau蛋白中各研究效应的散点图围绕中心线排列对称性欠佳(图3)，Aβ42蛋白中各研究效应点的散点图呈围绕中心线排列尚对称的漏斗(图4)，同时用Stata软件进行Egger`s test分析检验漏斗图对称性的时候发现计算出的两个P值(T-tau蛋白：P=0.044＜0.1，Aβ 42蛋白：P=0.102＞0.1)，可以看出对于T-tau蛋白的研究是存在发表偏倚的，对于Aβ42蛋白研究无发表偏倚存在。

表1 纳入研究的各文献一般特征及文献质量评估结果

2.4 敏感性分析分别排除中文文献纳入的数据，排除英文文献纳入的数据，排除涉及到的稳定型MCI的数据，以及只保留涉及的稳定型MCI的数据进行敏感性分析，结果对于T-tau蛋白而言，除文献中所涉及到的稳定型MCI组以外，其余各种类型2组之间差异仍有统计学意义(P＜0.01)(表2)，对于Aβ42蛋白而言，各种类型2组之间差异均有统计学意义(P＜0.01)(表3)。

3 讨论

近年来对AD的研究焦点主要集中于与其典型病理变化老年斑和神经纤维缠结相关的脑脊液Aβ1-42和Tau蛋白的定量研究[26]，MCI是介于AD和正常老龄化之间的一种认知缺损状态。MCI具有异质性：一部分进展为AD或其他类型的痴呆，一部分长期保持轻度认知缺损状态，还有一小部分可能恢复正常[27]。采用MCI脑脊液生物标志协助对MCI患者进行早期诊断，尤其是区分进展型MCI患者并积极防治，有积极的临床意义。目前，国内外有较多文献报道了MCI患者脑脊液中T-tau蛋白和Aβ42蛋白的水平，本研究旨在通过Meta分析方法进行系统评价。

Meta分析结果显示，脑脊液T-tau蛋白和Aβ 42蛋白与MCI之间有较强的关联性，MCI患者脑脊液中，T-tau蛋白水平明显高于正常对照组(MD=113.05,95%CI=87.9～138.21)，而脑脊液中Aβ 42蛋白水平明显低于正常对照组(MD=-146.50, 95%CI=-178.70～-114.29)。统计结果与发表的一些文献的结果相一致[3-5,28]。

图1 MCI脑脊液中T-tau蛋白水平的Meta分析森林图带*表示文章中的进展型MCI或MCI-AD

表2 脑脊液T-tau蛋白水平m eta分析的敏感性分析

表3 脑脊液Aβ42蛋白水平meta分析的敏感性分析

但就本研究而言，对于T-tau蛋白的Meta分析中可知，虽失安全系数较大(Nfs 0.05=2656.02)，但无论从漏斗图直观上观察或者根据Egger`s test检验结果可知，不能完全排除发表偏倚的存在，同时从敏感性分析可知只纳入稳定型患者(排除未分型的及进展型)脑脊液Tau蛋白进行Meta分析时异质性明显减少，说明该项可能是本研究的异质性来源，而且只纳入稳定型MCI患者数据的Meta分析结果(MD=8.7,95%CI=-12.25～29.65，Z= 0.81,P=0.42)，MCI患者脑脊液中T-tau蛋白水平与正常对照组无明显区别，该结论有待于更多大样本的临床对照研究纳入Meta分析来验证。

图2 MCI脑脊液中Aβ42蛋白水平的Meta分析森林图带*表示文章中的进展型MCI或MCI-AD

图3 MCI脑脊液中T-tau蛋白水平的Meta分析漏斗图

图4 MCI组脑脊液中Aβ42蛋白水平的Meta分析漏斗图

对于Aβ42蛋白而言，无论从失安全系数、漏斗图及Egger`s test检验结果均说明该研究无明显发表偏倚存在，从敏感性分析可知只纳入稳定型MCI患者(排除未分型的及进展型)脑脊液Aβ42蛋白进行Meta分析时异质性明显减少，说明该项可能是本研究的异质性来源。从发表偏倚及敏感性分析结果表明本Meta分析结果稳定性较好。

本研究的局限性和不足：本研究纳入的文献对MCI的诊断采用了不同的诊断标准，各文献搜取病例的途径不同，因此纳入这些文献时可能产生选择性偏倚；纳入的文献均为已发表的期刊文献，缺乏未发表的资料、研究报告，因此可能会漏掉结果为阴性的研究从而产生发表偏倚；只纳入中英文文献，排除了其他语种的文献，也可能发生语种偏倚；纳入的文献虽均为病例对照研究，但有少部分为的为前瞻性研究和横断面研究，这在无形中可能就会产生偏倚。

Meta分析结果显示MCI患者脑脊液中T-tau蛋白水平较正常组明显升高，Aβ42蛋白水平较正常组明显减低，且两者变化均有统计学意义，脑脊液中T-tau蛋白和Aβ42蛋白水平的变化，有望成为辅助诊断MCI的生物学标志。

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Meta analysis on the levels of total Tau protein and β-amyloid42 in cerebrospinal fluid in mild cognitive impairment patients.

ZHENG Yuan, WEN Zhongmin.
Department of Neurology,Second Affiliated Hospital of SoochowUniversity,1055Sanxiang Road Suzhou,Jiangsu 215004,China.Tel:0512-67784785.

Ob jectiveTo evaluate the changes of the level of cerebrospinal fluid T-tau protein andβ-amyloid 42 inmild cognitive impairment(MCI)patients.MethodsComputer retrievalwas preformed for cerebrospinal fluid(CSF)total tau protein(T-tau)andβ-amyloid 42(Aβ42)levels among MCIand healthy people in Pubmed,Cochrane Library, Ovid,CNKI,VIPData and Wangfang Data.Meta-analyses were conducted on the T-tau and Aβ42 levels using Review Manager 5.2 software.ResultsSeventeen studiesmet inclusion criteria.Meta-analysis results showed that,CSF T-tau protein levelswere significantly higher(MD：113.10;95%CI:87.93-138.26)and Aβ42 levelswere significantly lower in the patientswith MCI,(MD=-146.50;95%CI=-178.70--114.29)compared with the control group(P＜0.01).ConclusionsT-tau significantly increaseswhile Aβ42 significantly decreases in the CSF in patientswith MCI.

Mild cognitive impairment(MCI)Meta-analysis Tau protein β-amyloid

R749.1

A

2013-09-24）

（责任编辑:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.06.005

*苏州大学附属第二医院神经内科（苏州215004）