QC案例：近红外分析仪在原辅料单件鉴别中的应用

◆超越QC小组 / 文

QC案例：近红外分析仪在原辅料单件鉴别中的应用

◆超越QC小组 / 文

扬子江药业集团上海海尼药业有限公司成立于2001年9月，是一家集研发、生产和销售为一体的医药企业。公司拥有固体制剂、液体制剂两个生产车间，目前均已通过我国新版GMP[《药品生产质量管理规范（2010年修订）》]认证。为了进一步增加公司的竞争力，开拓国内、国际市场，提高企业自身的产品质量要求，目前固体制剂车间已申请2008版欧盟GMP的认证，该标准核心是风险控制，并将质量风险管理系数放在了与生产管理规范同等重要的位置。

扬子江药业集团上海海尼药业有限公司“超越”QC小组成立于2012年6月，共有小组成员7名，集合了质量部QA和QC的精英力量，课题类型为创新型，活动时间从2012年6月至2013年的3月，活动次数达60余次。小组活动严格按照PDCA的循环展开，在过程中不断完善和持续改进。

一、选题理由

2010年版GMP第一百一十条规定“应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。”

2008版欧盟GMP附录8《原辅包装材料的取样》中规定：“只有对每一个包装容器中的样品都进行鉴别试验后，才能确认整批物料的鉴别正确无误。只有通过验证建立了规程，能确保原辅料的每一个包装的贴签不可能出现差错时，才允许对批的一部分容器进行取样。”

可见对物料进行单件鉴别是欧盟GMP认证的必要条件，也是我国GMP发展的必然趋势。

二、设定目标

目前，公司已通过严格的质量审计，与供应商签订质量协议，进库时逐件核对标签、检查包装完整性和密封性，按取样规则抽样检验，评审放行等一系列的措施，来避免物料的混淆和误用，但是，这还不能完全满足欧盟认证的要求。为了配合固体制剂车间的欧盟GMP认证，也为了提高公司对原辅料检验的质量标准，进一步提高原辅料单件鉴别工作的科学性和可操作性，确保合格的物料投入生产，我们选定本次的QC活动课题为“建立原辅料的快速单件鉴别方法”。希望通过本次QC活动实现以下两个目标：1）建立一种能对原辅料进行100%单件鉴别的方法。2）该鉴别方法快速有效。

三、提出方案并确定最佳方案

1. 提出方案并确定最佳方案

运用头脑风暴法，“超越”QC小组成员提出了化学法、TLC法、传统仪器分光光度法（紫外分光光度法、红外分光光度法、HPLC等）、近红外分光光度法4种常用原辅料的鉴别方法，并从人、机、料、法、环、检验这几个方面分别对它们进行了评估和筛选。随后又从适用性、操作性和经济性三方面进行了评分。

通过综合评估这五种分析方法，可以看出，近红外分光光度法具有如下优点：

1）适用性广，可以分析几乎所有含氢基的样品，广泛用于定性分析； 2）分析速度快，可在数十秒内获得一个样品的全光谱图，快速高效；3）操作简单，操作上不需要专门技能和特别训练；4）无污染和损伤分析，无需取样和样品处理，可以透过透明包装袋直接对样品扫描，避免物料污染，对贵重物料的检验尤其有优势；5）操作环境要求低，设备维护简单。

虽然近红外分光光度法的前期仪器购买、建模、验证成本比较高，但是操作时它仅消耗少量电能，无需使用有毒有害试剂，长期的分析成本低，非常适用于大量原辅料的快速单件鉴别，符合小组预定目标。因此选择近红外分光光度法作为最佳方案，予以采用。

2.目标可行性分析

1）技术成熟：近红外分析仪在国外的食品、医药、化工、石油等领域均有应用，技术比较成熟。

2）人员保证：超越QC小组由质量部QA和公司QC骨干力量组成，队伍技术过硬，工作经验丰富。

3）领导支持：公司领导对本次的QC小组给予了大力支持，为活动提供必要的资金、场所等硬件方面的支持。

四、制定对策表

在确立了最佳方案以后，小组成员参照中国药典、欧盟药典和美国药典中的《近红外分光光度法指导原则》，根据5W1H的原则制定了详细的对策表（参见表1）。

五、对策实施

实施一：仪器选购

目前市场上常用的近红外分析仪有两种：一是台式近红外分析仪；二是便携式近红外分析仪。我们根据自身工艺需求，进行设备调研。台式近红外分析仪分析能力强，但体积比较庞大，更加适用于定量分析。而便携式近红外分析仪具有操作简单，检验速度快，携带方便的优点，更加适用于大量原辅料快速单件鉴别的目的，因此根据最终调研结果，小组决定选购便携式近红外分析仪。

实施二：设备验证和校验

1. 设备验证

在设备厂家的协助下，小组完成了近红外分析仪的IQ、OQ和PQ验证。

2. 设备校验

根据药典的《近红外分光光度法指导原则》，请厂家有资质的人员对近红外分析仪进行校验，经公司计量室确认后，出具了计量合格证。

实施三：人员培训

由厂家培训人员对小组成员进行了理论和操作方面的相关培训，相关操作人员在经考核合格后获得了近红外分析仪的上岗证。

实施四：修订相关SOP

根据公司文件规定，小组建立了一系列近红外分析仪相关的仪器操作、仪器确认、建模操作等SOP。如：《近红外分光光度法标准操作规程》SOP-QMP104；《MicroPHAZIR RX手持近红外检测仪确认操作规程》SOPCMP103；《MicroPHAZIR RX手持近红外检测仪标准操作规程》SOP-EMP839；《MciroPHAZIR RX手持近红外检测仪建模标准操作规程》SOP-EMP843；《近红外分析模型管理程序》SMP-QMP081及相关的记录和表格等。

实施五：建立模型

根据公司物料的进库数量和生产需求情况，制定近红外分析模型的验证计划，优先对欧盟辅料一水合乳糖进行近红外定性分析模型的建立。

1. 收集光谱

在QC留样室选取5批不同批号的一水合乳糖（生产商：DMV）收集近红外光谱图，每批物料收集至少5个点，并做好建模记录。

2. 光谱处理和模型建立

利用计算机软件对所采集的图谱进行处理，建立一水合乳糖的定性分析模型。

实施六：模型验证

对所建立的一水合乳糖的模型，根据批准的验证方案，进行相关验证。

1. 专属性验证

（1）阳性验证

在QC留样室取5批不同于建模批号的一水合乳糖（生产商：DMV）作为阳性验证样品，要求阳性检出率达到100%。

表1 对策表

经验证，阳性验证检出率为100%，符合规定。

（2）阴性验证

取一水合乳糖的同系及同类化合物葡萄糖、果糖和淀粉各三批为阴性验证样品，要求阴性检出率达到100%。

经验证，阴性验证检出率为100%，符合规定。

2. 耐用性验证

（1）不同操作者的影响

由另一个操作人员，在不同的时间，用建模的5批样品，每批样品采集一次光谱，对模型进行验证，样品的检出率为100%。

经验证，样品的检出率为100%，符合规定。

（2）环境的影响

由同一个操作人员，在车间脱包间，用建模的5批样品，每批样品采集一次光谱，对模型进行验证，样品的检出率为100%。

经验证，样品的检出率为100%，符合规定。

实施七：近红外分析仪的试运行

模型验证合格后，经公司领导批准，小组将近红外分析仪投入试运行，用于一水合乳糖的单件鉴别。

运用头脑风暴法，小组成员对于近红外分析仪在哪个环节使用，进行了讨论，提出了三种方案，分别为：物料入库前使用、进入洁净区前使用和投料前使用。

综合分析各种使用方法的优缺点以后，小组成员得出最佳方案：

对于可以直接透过内包装进行检测的物料，在车间的脱包间对物料进行脱包后使用，可减少脱包时样品贴错风险，检测合格后直接进入车间洁净区待使用，物料受污染的风险低，分析人员的工作量也可大大减轻，减少重复劳动。

对于无法透过内包装进行直接检测的物料，比如蓝色不透明桶装的液体物料，在配料时，由现场QA取样后，送至车间脱包间进行检测，减少分析人员和近红外分析仪在车间的进出，减少对洁净区造成的污染。

表2 一水合乳糖鉴别方法鉴别耗时对比

六、效果检查

1.有形效果

小组运用所建立的一水合乳糖近红外定性分析模型，在车间脱包间，对一个月内生产中使用的一水合乳糖进行了单件鉴别，其间：

1）实现了对一水合乳糖的100%单件鉴别。

2）检测效率高，每袋物料耗时约30秒，与传统的红外法、TLC法及化学法相比，耗时非常短，优势非常明显。

因此，本次课题“近红外分析仪在原辅料单件鉴别中的应用”获得成功，目标均得以实现。

2.无形效果

1）本课题的成功，提高了对投产物料检验的准确性，大大降低了物料混淆风险，增强了用药安全。

2）在活动中充分利用PDCA循环，取得了很好的效果，增强了小组成员发现问题、分析问题和解决问题的能力。

3）此次活动的开展充分调动了每个成员的积极性和主动性，增强了全面质量管理意识和团队协作精神等。

七、巩固措施（标准化）

1. 制定文件《原辅料单件鉴别管理程序》SMP-QMP082及相关记录表格，将近红外分析仪用于原辅料单件鉴别的方法制定成文件，形成企业内控方法，规范标准化操作。

2. 组织相关人员进行理论和实践操作的培训，以提高操作技能。

八、总结与打算

通过此次QC小组活动，成功将近红外分析仪运用于原辅料的快速单件鉴别中，提高了物料检验的质量标准，降低了物料混淆的风险。同时，充分调动了每个成员的积极性和主动性，增强了全面质量管理意识和团队协作精神等。

小组下一步的打算是：近红外分析仪在中间产品过程监控中的应用。

（作者单位：扬子江药业集团上海海尼药业有限公司）