2′－O－乙酰基－3－酮基－10，11－脱水－6－O－甲基红霉素的合成＊

曹志凌，陶传洲，刘 志

（1.淮海工学院a.江苏省海洋生物技术重点实验室；b.化学工程学院，江苏 连云港 222005；2.连云港贵科药业有限公司，江苏 连云港 222000）

0 引言

酮内酯类是第三代半合成红霉素类抗生素，对包括肺炎球菌、金葡菌、链球菌属等对红霉素敏感或耐药革兰氏阳性球菌均有良好的抗菌作用［1－2］，代表性药物有泰利霉素、塞红霉素等。

典型的酮内酯抗生素分子结构特点是：3－位克拉定糖被酮基取代，11，12－位成氨基甲酸内酯环。2′－O－乙 酰 基－3－酮 基－10，11－脱 水－6－O－甲 基 红 霉 素（1）是合成多种新型酮内酯抗生素的重要中间体［1，3］。文献报道合成化合物1的方法主要有2种：① 克拉霉素经水解去克拉定糖、氧化制得3－酮基克拉霉素，继续经甲磺酸酯化、碱消除反应得化合物1；② 克拉霉素与碳酸乙烯酯在碱性条件下回流生成10，11－脱水克拉霉素，再经水解去糖基、氧化制得化合物1，该法脱水反应时间长。上述方法多以氯铬酸吡啶盐（PCC）、Corey－kim试剂和二甲基亚砜－草酰氯（Swern氧化法）作为氧化试剂［4－6］。PCC氧化法后处理困难且会造成铬污染；Corey－kim氧化法和Swern氧化法试剂毒性大，应用受到一定限制。笔者以3－羟基－6－O－甲基红霉素为原料，参考文献以二甲基亚砜为氧化试剂，双（三氯甲基）碳酸酯（BTC）为氧化活化剂［7］，合成了目标化合物1，并研究了合成工艺。改进后的工艺具有反应条件温和、后处理简单等优点，适合工业化生产。

1 实验部分

1.1 主要仪器及试剂

Varian mercury－plus 400 型核磁共振仪；Agilent SL Trap质谱仪器；Shimadzu LC－10型液相色谱仪，Hypersil ODS柱（250mm×4.6mm）。3－羟基－6－O－甲基红霉素（2）按照参考文献［8］方法合成，1，8－二氮杂双环［5.4.0］十一碳－7－烯（DBU）、二甲基亚砜（DMSO）等试剂均为市售分析纯。

1.2 合成路线

合成路线如下反应式所示。

1.3 2′－O－乙酰基－3－羟基－11，12－环碳酸酯－6－O－甲基红霉素（3）的合成

向500mL三口瓶中加入20.0g（0.034mol）3－羟基－6－O－甲基红霉素、100mL二氯甲烷，搅拌冷却至0～5℃，滴加3.81g（0.037mol）乙酸酐，加毕升温至25～30℃继续反应4h。加入饱和NaHCO3水溶液150mL，搅拌20min，分去水层，油层依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物溶于80mL二氯甲烷，加入5.26g（0.067mmol）吡啶，缓慢滴入10.9g（0.037mol）BTC的二氯甲烷溶液中（预先冷却至0～5℃），滴加完毕继续反应8h，缓慢滴加50mL水，搅拌20 min，分去水层，油层依次用水洗，饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂得黄色固体20.1g，收率90%。

所得产物熔点为93～94℃；1H NMR（CDCl3），δ：0.85（t，3H，CH3CH2），2.07（s，3H，2′－OCOCH3），2.26（s，6H，5′－N（CH3）2），3.73（d，1H，H5），4.77（s，1H，H11），4.63（d，1H，H1′），4.73～4.77（m，1H， H2′），5.11（dd，1H，H13）。13C NMR（CDCl3），δ：40.6（—N（CH3）2），99.7（C1′），154.1 （11，12－OCO），169.9 （2′－OCOCH3），175.1（C1），212.4（C9）；MS（ESI）：658（［M＋H］＋）。

1.4 2′－O－乙酰基－3－酮基－11，12－环碳酸酯－6－O－甲基红霉素（4）的合成

向三口瓶中加入3.6g（0.046mol）二甲基亚砜、50mL二氯甲烷，搅拌冷却至－20℃，滴加6.8g（0.023mol）BTC的二氯甲烷溶液，加毕继续搅拌20min，滴加15.0g（0.023mol）化合物3的二氯甲烷溶液，加毕继续反应30min，加入3g（0.030mol）三乙胺，搅拌20min后加入10mL水淬灭反应，升温至室温，分去水层，油层用水和饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压除去溶剂得淡黄色固体13.1 g，收率88%。

所得产物1H NMR（CDCl3），δ：0.88（t，3H，CH3CH2），2.04（s，3H，2′－OCOCH3），2.24（s，6H，N（CH3）2），4.16（d，1H，H5），4.36（d，1H，H1′），4.61（s，1H，H11），4.72（dd，1H，H2′），5.11（dd，1H，H13）；13C NMR （CDCl3），δ：40.56（—N（CH3）2），101.35（C1′），153.70（11，12－OCO），169.00（2′－OCOCH3），169.97（C1），203.92（C3），212.77（C9）；MS（ESI）：656（［M＋H］＋）。

1.5 2′－O－乙酰基－3－酮基－10，11－脱水－6－O－甲基红霉素（1）的合成

依次向250mL三口瓶中加入12.0g（0.018 mmol）化合物4、50mL 四氢呋喃和5.6g（0.037 mol）DBU，加热至45℃反应6h，用饱和NaH2PO4溶液调节pH为8.0，二氯甲烷萃取（50mL×3），无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂得黄色固体，用丙酮－水重结晶，得浅黄色晶体9.3g，收率为83%。

所得产物熔点228～230℃；1H NMR（CDCl3），δ：0.93 （t，3H，CH3CH2），2.04 （s，3H，2′－OCOCH3），2.24（s，6H，N（CH3）），4.13（d，1H，H5），4.35（d，1H，H1′），4.72（dd，1H，H2′），5.00（dd，1H，H13），6.6（s，1H，H11）；13C NMR（CDCl3），40.6（—N（CH3）2），101.8（C1′），138.8（C10），142.0（C11），169.7（C1），169.8（2′－OCO）；MS（ESI）：612（［M＋H］＋）。

2 结果与讨论

2.1 化合物3的合成

对环碳酸酯化反应的考察发现，将BTC滴入吡啶与3－羟基－6－O－甲基红霉素乙酰化产物的混合液中，所得产物色泽深，纯度低。原因在于反应体系中吡啶浓度较高，导致光气释放速度过快，进而引发分子间缩聚副反应。笔者采取反滴加方式，反应效果较好，化合物3收率为90.2%，纯度达到95.4%。为了使反应进行完全，BTC应适当过量，最佳投料（物质的量）比为n（BTC）∶n（吡啶）∶n（3－羟基－6－O－甲基红霉素）＝1.1∶2∶1。

2.2 影响氧化反应的主要因素

Swern氧化法常规使用草酰氯作为二甲基亚砜活化剂，草酰氯为高毒性和腐蚀性液体，应用受到一定限制。笔者选择安全易操作的BTC作为活化剂，考察了反应温度等因素对化合物3 C－位羟基氧化反应的影响。表1实验结果表明，反应温度高于－5℃，锍氯离子中间体不稳定，易分解为氯甲基硫醚［9］，导致化合物4的收率较低；降低反应温度可以显著提高氧化反应收率，但是若反应温度过低，则氧化反应将受到抑制，导致反应不完全，而且会加大生产成本。三乙胺催化去质子是完成氧化反应的一个重要步骤，研究了三乙胺用量对氧化反应的影响。结果显示，反应速率和收率均随催化剂用量增加而升高，三乙胺、BTC和化合物3的适宜物质的量比为1.3∶1∶1，此时化合物4收率达到88%，再增加三乙胺用量对化合物4的收率影响不大。

表1 氧化反应因素对化合物4收率的影响Table 1 Effect of oxidation reaction conditions on the yield of compound 4

2.3 影响消除反应的主要因素

中间体4经消除反应后即可制得最终产物1。受9－酮基的影响，化合物4在碱催化作用下，经β－消除反应生成10，11－脱水物，同时伴随有环碳酸酯水解和异构化等副反应。研究了反应温度和溶剂体系对消除反应的影响，发现降低反应温度可以有效减少副反应，但也使反应速率减慢，适宜的反应温度为45℃。表2中给出了分别以N，N－二甲基甲酰胺（DMF）、丙酮、四氢呋喃和乙腈为反应溶剂，反应温度为45℃条件下化合物1的收率情况，数据表明，以DMF和四氢呋喃为溶剂效果较好。综合考虑溶剂回收、环保问题和后处理工艺各方面，选择四氢呋喃为反应溶剂。

表2 反应溶剂对化合物1的收率影响Table 2 Effect of reaction solvent on the yield of compound 1

3 结语

以3－羟基－6－O－甲基红霉素为原料，选择二甲基亚砜－BTC作为氧化试剂，合成了2′－O－乙酰基－3－酮基－10，11－脱水－6－O－甲基红霉素，产品总收率达到65%。本法以BTC兼作碳酸酯化试剂和二甲基亚砜氧化法活化剂，具有收率高、后处理简单、对环境污染小等特点，适用于工业化生产。

［1］ PAL S.A journey across the sequential development of macrolides and ketolides related to erythromycin［J］.Tetrahedron，2006，62（14）：3171－3200.

［2］ ACKERMANN G，RODLOFF A C.Drugs of the 21st century：telithromycin（HMR 3647）—the first ketolide［J］.Journal of Antimicrobial Chemotherapy，2003，51（3）：497－511.

［3］ AGOURIDAS C，DENIS A，AUGER J M，et al.Synthesis and antibacterial activity of ketolides （6－omethyl－3－oxoerythromycin derivatives）：a new class of antibacterials highly potent against macrolide－resistant and－susceptible respiratory pathogens［J］.Journal of Medicinal Chemistry，1998，41（21）：4080－4100.

［4］ 魏新，尤启冬.一种制备大环内酯类半合成抗生素泰利霉素的方法：CN，1800198A［P］.2006－07－12.

［5］ ASAKA T，KASHIMURA M，MATSURA A，et al.Erythromycin A，11，12－carbamate derivatives：WO，9921870［P］.1999－05－06.

［6］ SOHANI S，DEODHAR M，PATEL N，et al.Process for the preparation of telithromycin：WO，05105821［P］.2005－10－11.

［7］ PALOMO C，COSSIO F P，ONTORIA J M，et al.Oxidation of alcohols using bis（trichloromethyl）carbonate as activator of dimethyl sulfoxide［J］.Journal of Organic Chemistry，1991，56（20）：5948－5951.

［8］ 孟涛，庞思平，姚国伟，等.3－羟基－6－O－甲基红霉素的合成优化与副产物的分析［J］.化学研究，2006，17（4）：38－40.

［9］ OMURA K，SWERN D.Oxidation of alcohols by“activated”dimethyl sulfoxide.a preparative，steric and mechanistic study［J］.Tetrahedron，1978，34（11）：1651－1660.