癫痫发病机制的研究进展

路蝉伊，刘立雄，张云峰

温州医科大学附属眼视光医院，浙江温州 325027

癫痫发病机制的研究进展

路蝉伊，刘立雄，张云峰

温州医科大学附属眼视光医院，浙江温州 325027

癫痫是神经系统常见疾病之一，其发病机制非常复杂，迄今尚未完全阐明。近年来的研究表明，癫痫发作时大脑神经元的异常放电与神经递质、离子通道、神经胶质细胞、突触联系、遗传及免疫等的异常有密切关系。本文就以上方面对癫痫发生机制的研究进展进行综述，以便深入理解癫痫发病机制，为诊断、预防与治疗提供必要的理论依据。

癫痫；发病机制；神经递质；离子通道；突触联系

癫痫是一种神经系统综合征，具有突然发生、反复发作的特点，临床表现为运动、感觉、意识、自主神经、精神等不同障碍，但其本质上都是大脑神经元异常放电进而引起短暂脑功能失常。目前的医疗水平还不能将该病完全治愈，大多以控制为主。尽管科研工作者在探讨癫痫发病机制方面做了大量的研究，但由于其发病机制的复杂性，迄今尚未完全阐明。近年来的研究表明，这种神经元的异常放电与神经递质、离子通道、神经胶质细胞、突触联系、遗传及免疫等的异常有密切关系。明确癫痫发病机制，将有利于癫痫的诊断、预防与治疗。本文就癫痫发生机制的研究进展进行综述。

1 神经递质异常与癫痫发作密切相关

1.1 氨基酸类释放失衡及其受体异常与癫痫发作 目前已知与癫痫关系密切的氨基酸类物质有谷氨酸、天冬氨酸、γ-氨基丁酸及甘氨酸等。其中研究较多的是谷氨酸(glutamate，Glu)和γ-氨基丁酸(γ-amino butyric acid，GABA)。谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，而GABA则作为抑制性神经递质在中枢神经系统中扮演重要的角色。研究证实，癫痫发病机制与“神经-免疫-内分泌网络”的功能失衡有关[1]。谷氨酸与GABA在中枢神经系统的失衡与癫痫发作有密切联系，它们及其各自受体异常都能引起神经元异常放电，导致神经微环路出现紊乱，最终诱发癫痫。

早期研究表明，谷氨酸水平异常与癫痫病患者的过度兴奋有关，谷氨酸受体的异常增加致使中枢神经系统大量神经元一直处于过度兴奋状态，在癫痫患者脑组织和癫痫动物模型中都发现谷氨酸水平升高，并证实谷氨酸引起的兴奋性毒性可导致神经元死亡[2-3]。将来源于人的神经胶质瘤细胞移植入免疫缺陷小鼠后，其急性分离脑片中谷氨酸释放量显著增加，小鼠14 ～ 18 d会表现出癫痫行为[4]。谷氨酸和谷氨酰胺循环是大脑中谷氨酸保持平衡的一个重要回收循环机制，谷氨酸降解酶和谷氨酰胺合成酶在谷氨酸和谷氨酰胺循环中发挥了重要作用[3]。在许多颞叶癫痫患者中发现，致痫海马形成过程中其星形胶质细胞中谷氨酸降解酶和谷氨酰胺合成酶是缺失的。谷氨酰胺合成酶的缺失导致星形胶质细胞内及胞外谷氨酸水平升高[3]。此外，大鼠长期灌注谷氨酰胺合成酶抑制剂-蛋氨酸亚砜后，星形胶质细胞内谷氨酸水平也会增加[5]。细胞内外大量堆积的谷氨酸致使神经细胞过度兴奋，为癫痫发作提供了基础。此外，研究证实降低谷氨酸运输载体及谷氨酸受体的表达量能减弱或抑制癫痫的发作[6]。

谷氨酸发挥作用主要依赖于两类受体，第一类是离子型受体(iGluRs)，介导快信号传递，根据激动剂不同，可以分为α-氨基-3羟基-5甲基-4异噁唑(AMPA)、海人藻酸(KA)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 3种受体。由于其属于配体门控性离子通道，因此它们与神经元异常放电直接相关。既往有关谷氨酸与癫痫的研究一直集中于iGluRs方面，认为在痫性发作时谷氨酸蓄积作用于NMDA受体和离子通道，使突触过度兴奋，从而诱发痫性发作[7]。第二类是代谢型受体(mGluRs)，由8个亚型(mGluR1 ～ mGluR8)组成，与G蛋白偶联，调节细胞膜上离子通道和酶的活性。其中，mGluR1和mGluR5参与了癫痫发作过程。研究者发现，mGluR1可以启动细胞内某些依赖于蛋白质合成的信号通路，进而致使海马区神经微环路保持长时间持续性放电状态，最终诱发癫痫发作[8]。mGluR1和谷氨酸运输载体与大鼠自发性癫痫的形成密切相关，自发性癫痫大鼠海马区谷氨酸浓度显著升高而谷氨酸运输载体和mGluR1表达量明显降低[9]。此外，有研究指出mGluR5与颞叶癫痫发作相关，证实颞叶癫痫患者海马区的内嗅皮质、下托、CA2区及齿状回mGluR5表达量都显著升高[10]。mGluR2、mGluR3、mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8则具有阻止癫痫发生的作用[11]。

在神经递质与癫痫关系的研究中，以GABA的研究开展最早，GABA是中枢神经系统内最重要的抑制性递质。GABA受体也可分为3种，GABAa、GABAb及GABAc受体。GABAa受体属于配体门控的氯离子通道受体，与癫痫的关系非常密切，它的激活可以产生早抑制性突触后电位。GABA与GABAa受体相互作用使神经细胞膜的氯离子通透性增加，细胞内膜电位增加而产生超极化，兴奋性下降。GABAa受体亚基α1，β3，γ2以及δ的突变都与不同表型的癫痫有密切联系，γ2亚基突变可导致伴热性惊厥的全身性癫痫发作[12-13]。GABAb受体是G蛋白偶联的跨膜受体，能产生缓慢而持久的突触反应，它也是临床上治疗癫痫药物作用的靶点[14]。GABAb受体激活可以开启依赖于G蛋白的细胞信号通路，进而导致细胞功能的长时间改变，发育过程中GABAb受体系统的紊乱可以使神经系统兴奋/抑制系统失去平衡，最后导致失神癫痫发作[15]。GABAc受体是近年来新发现的GABA受体，也属于配体门控的氯离子通道受体，但其与癫痫发作的关系目前研究较少。

1.2 其他神经递质与癫痫发作的关系 目前证实，乙酰胆碱、甲-脑啡肽和P物质等对癫痫起促发作用，而胆囊收缩素、强啡肽以及单胺类递质(多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺)等对癫痫起抑制作用。此外，一氧化氮作为神经递质，既参与了癫痫发作过程，又参与了抗癫痫发作过程。同时，由于谷氨酸及其NMDA受体在癫痫发作中起重要作用，而NMDA受体的许多效应是由一氧化氮来介导的，因此，一氧化氮在癫痫发作的病理生理过程中也具有重要意义。另外，研究发现难治性癫痫患者脑内尤其是血脑屏障部位存在多种神经递质和药物靶酶的高表达，可能参与了难治性癫痫的耐药[16]。

2 离子通道基因突变与癫痫发作有密切关系

离子通道是调节神经元细胞兴奋性的重要物质基础，任何离子通道的基因突变都有可能异化通道蛋白的正常功能，造成中枢神经系统电活动失衡，最终诱发异常同步化放电。某些原发性癫痫是由调控离子通道的基因突变所致，即有缺陷的基因编码有缺陷的离子通道蛋白而发病，这些癫痫综合征被归为离子通道病[17]。早期研究证实，钠、钾、钙离子通道与癫痫有密切关系[18-19]。

2.1 钠离子通道 电压门控性钠离子(Na+)通道是一类镶嵌在膜内的糖蛋白，通常由α、β1和β23个亚基组成。电压门控性钠离子通道是神经和肌肉兴奋性的关键调控者，其异常是导致癫痫发作的病理生理原因，目前很多广泛应用的抗癫痫药物，例如苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪都是电压门控性钠离子通道的抑制剂[20]。许多钠离子通道的突变(NaV1.1、NaV1.2和NaV1.6)会直接导致癫痫的发生[21]。钠离子通道α1亚基缺失会显著降低大鼠神经系统中GABA能中间神经元的抑制作用，使大脑内兴奋/抑制系统出现紊乱，从而诱发大鼠自发性癫痫发作[22]。研究证实，钠离子通道基因SCN1B、SCN1A和SCN9A的突变都会导致伴热性惊厥的全身性癫痫(GEFS+)的发作[23-25]。此外，钠离子通道基因SCN2A1和SCN5A也被证实与癫痫发作有密切的关系[26]。近几年研究发现，编码NaV1.3通道的SCN3A基因突变后致使海马区神经元自发性放电，进而诱发癫痫发作[27]。

2.2 钾离子通道 钾离子(K+)通道是分布最广、类型最多的一类离子通道，主要参与细胞膜静息电位和动作电位复极化过程的调节，决定着动作电位的发放频率和幅度。KCNQ作为编码电压门控性钾离子通道的基因家族，目前已经发现5个亚型KCNQ1 ～ KCNQ5，其突变或缺失与癫痫的发生有密切的联系[28]。研究证实，KCNQ1突变能够引发癫痫[29]。电压门控钾离子通道基因-KCNQ2和KCNQ3突变可诱发良性家族性新生儿惊厥(benign familial neonatal convulsions，BFNC)，并与良性家族性新生儿癫痫(benign familial neonatal epilepsy，BFNE)有密切关系[30-31]。KCNQ2和KCNQ3在体可共同装配形成M通道[32]。M通道是一种电压依赖性非失活的钾离子通道，属于KCNQ家族，主要分布于神经细胞、平滑肌细胞及内耳毛细胞等。KCNQ2和KCNQ3基因的突变，导致M通道功能异常，钾电流减小或消失，导致神经微环路紊乱并最终引起癫痫发作[33]。此外，研究发现电压门控钾离子通道基因KCNA1与1型共济失调伴发的局限性癫痫有关[34]。最新的研究表明，KCNV2基因(编码电压门控性钾离子通道KCNV2的亚单位Kv8.2)的突变会增加人类患癫痫的概率，而钠依赖性钾通道基因KCNT1突变会直接导致常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫[35-36]。电压门控性钾离子通道Kv12.2的缺失可导致海马椎体神经元过度兴奋，进而引起小鼠癫痫发作[37]。

2.3 钙离子通道 钙离子(Ca2+)通道广泛存在于不同类型组织细胞中，参与神经、肌肉、内分泌和生殖等系统的生理过程。钙离子通道主要分为两种：电压依赖性钙离子通道和配体门控性钙离子通道。电压依赖性钙离子通道由α1、β、γ、α2δ 4个亚基构成。根据离子电流的性质可把钙离子通道分为L、N、T、P、Q和R型，这6种亚型主要是由于α1亚基的不同表达所致。配体门控性钙离子通道是由不同的神经递质(如甘氨酸、乙酰胆碱等)激活的离子通道。

钙离子通道异常与癫痫的发生有密切联系。研究表明，L型钙离子通道能够诱发丘脑皮质神经网络同步棘波放电，其异常可导致大鼠失神癫痫发作[38]。此外，T型钙离子通道的异常与遗传性以及后天形成性癫痫的形成密切相关，是很多抗癫痫药物(唑尼沙胺、丙戊酸钠、苯妥英钠及麦考酚酸)的作用靶点[39]。编码电压依赖性钙离子通道的基因突变是癫痫发作的重要机制之一[40]。最近几年的研究也在基因水平进一步证实了电压依赖性钙离子通道在癫痫发生中扮演了重要角色。编码钙离子通道Cav2.1α1亚基的基因CACNA1A与大鼠和人类失神性癫痫的发生有密切关系，该基因突变会导致特发性全身性癫痫发作。编码钙离子通道Cav3.2的基因CACNA1H突变同样也会引起特发性全身性癫痫[41]。此外，T型钙离子通道CaV3.1和CaV3.2与失神性癫痫的发生也有很大的相关性[42]。

3 神经胶质细胞功能异常是癫痫发作的重要原因

神经胶质细胞是广泛分布于中枢神经系统内的，除了神经元以外的所有细胞，对神经元的正常活动与物质代谢都有重要作用。星形胶质细胞作为最大的神经胶质细胞，对神经元具有支持和保护作用，其功能异常是痫性活动发生或蔓延的重要原因，与癫痫的发作有密切联系[43]。研究表明，星形胶质细胞功能异常会破坏其对谷氨酸动态平衡的调控作用，致使谷氨酸-谷氨酰胺循环出现紊乱，导致神经元处于过度兴奋状态并最终诱发癫痫[44]。星形胶质细胞摄取GABA的能力异常也与癫痫发作有关，若对GABA的摄取过多，可导致癫痫发作[45]。此外，颞叶癫痫患者其星形胶质细胞内向整流钾离子通道(Kir4.1)的表达、定位及功能都发生了改变，致使细胞外液钾离子缓冲减弱，最终诱发癫痫[43]。星形胶质细胞内钙离子信号通路异常影响其释放胶质递质和神经元活动的同步化，为癫痫发作提供了基础[46]。

最近研究表明，在中枢神经系中，星形胶质细胞在调控神经元同步化放电、离子动态平衡、神经递质吸收、葡萄糖代谢以及血管紧张性调节等方面都发挥了重要的生理功能，星形胶质细胞这些功能的异常与癫痫产生有密不可分的关系[47]。此外，星形胶质细胞功能异常诱发神经系统的过度兴奋和炎症反应[48]。综合上述研究，提示星形胶质细胞可以作为癫痫治疗的靶细胞[49]。

4 突触联系异常与癫痫发作密切相关

早在20世纪90年代，日本研究者在癫痫患者脑组织中发现与突触功能相关的基因存在差异表达，揭示了突触联系异常与癫痫形成有着密切联系。目前研究认为，癫痫患者和癫痫动物模型一样，在癫痫形成过程中，大脑内神经元之间会形成异常的突触联系，建立起病理性神经环路，导致大脑兴奋性增强。研究发现某些抗癫痫药，例如左乙拉西坦，可以通过影响神经元间的突触联系而发挥其抗癫痫作用，并证明突触联系在癫痫发生及发展过程中起了重要作用[50]。小鼠中枢神经系统发育过程中，补体级联反应蛋白C1q参与消除多余的突触联系从而使神经元间连接形成正确的模式。小鼠缺失C1q后，其大脑皮质中多余突触联系消除过程出现缺陷，致使兴奋性突触联系增强并导致小鼠癫痫发作[51]。大量研究发现与突触机制相关的生物分子，例如突触结合蛋白-I(synaptotagmin-I，Syt-I)、突触后密度蛋白-93(PSD-93)、层粘连蛋白、轴突导向分子Netrin-g2和Slit2、参与纤维状肌动蛋白解体的生物分子Mical-1等都与癫痫发病相关[52]。

癫痫发病相关的突触机制除了突触联系异常外，近年来有学者提出了神经网络假说。该假说认为神经元在基因和微环境共同作用下，反复过度放电致使其变性、坏死和凋亡，并促使胶质增生。病理状态下的神经元突触向其末端下位或邻近神经元突出和延伸，从而形成新的突触联系，最终导致神经元网络重组，使神经网络中的神经元异常兴奋，为癫痫的反复发作奠定了基础[53]。

5 遗传因素是癫痫发作的主要原因

癫痫是一种遗传性疾病，包括原发性和继发性癫痫，遗传是癫痫发病的主要原因。遗传因素对癫痫的发生具有重要的影响，其主要遗传方式有：基因突变、染色体异常和线粒体突变。

5.1 基因突变 研究表明，遗传性原发性癫痫与神经元细胞膜上的离子通道编码基因突变导致的特定跨膜蛋白表达异常有关。上述的与癫痫发作相关的离子通道基因突变多为单基因突变，主要为钾离子、钠离子和钙离子通道的改变。此外，研究者在一个日本家族中证实泛素蛋白连接酶E3组分N端识别子5(ubiquitin protein ligase E3 component n-recognin 5，UBR5)基因的突变与家族性成年人肌阵挛性癫痫密切相关[54]。近两年的研究发现了许多新的与癫痫相关的基因，例如双皮质素(Doublecortin)基因DCX、编码钠钾ATP酶(ATPase，Na+/K+transporting，alpha 2 (+) polypeptide)基因ATP1A2以及DEPDC5(DEP domaincontaining 5)基因的突变都与癫痫发作有密切关系[55-57]。事实上，绝大多数癫痫是由许多微效累加基因和某些环境因素共同作用而引起的遗传病，如儿童和青少年失神癫痫、青少年肌阵挛癫痫、原发性全身强直阵挛性癫痫以及原发性部分性癫痫等。

近来的研究还发现了一个关键的精神分裂症易感基因Neuregulin1/ErbB4与癫痫发作有关，该基因对抑制性神经元兴奋性有调控作用[58]。研究还证实了精神分裂症与癫痫之间的一种双向关联：癫痫病患者患精神分裂症的可能性要高8倍，而精神分裂症患者患癫痫的可能性则要高6倍。研究人员认为这种关联性可能是因为这些疾病中存在诸如遗传易感性和环境因素等共同的发病机制，但仍需对病理学机制做进一步的调查研究。然而，尽管现代分子生物学的发展为鉴定与癫痫相关的多基因遗传病易感基因提供了广阔的前景，但影响癫痫发病的环境因素仍难以预测。

5.2 染色体异常 染色体畸变也有可能导致癫痫的发生。如Downs综合征，是由于染色体21三体所致，其中5% ～10%的病人出现癫痫发作。染色体13、18或22三体的病人，25% ～ 50%会出现癫痫发作。染色体4p部分缺失(Wolf-Hirschhorn综合征)将导致约70%的病人出现癫痫发作，但染色体5p缺失很少伴有癫痫发作[59]。早期研究已鉴定了与癫痫发作相关的10多个染色体位点[60]。最新的研究证实，染色体3q上一个新的基因位点与家族性颞叶癫痫患者癫痫的发作相关[61]。此外，研究者在一个突尼斯的血缘家庭中发现，染色体22q的一个基因位点与隐性遗传性癫痫伴热性惊厥的发作有关[62]。

5.3 线粒体突变 线粒体功能障碍与导致癫痫活动的神经元兴奋性增高存在着直接联系。最新研究指出，线粒体功能失常会破坏神经元胞内的钙离子动态平衡，进而影响神经元的兴奋性和突触传递，最终导致癫痫发作[63]。此外，与线粒体功能障碍相关的基因突变也相继被报道与癫痫的易感相关。早期研究证实，伴发破碎红色肌纤维的肌阵挛性癫痫是由于线粒体tRNALys基因突变所致，线粒体脑肌病是由于线粒体tRNALue(UUR)基因突变所致[64]。近期研究又发现另一线粒体tRNASer(AGY)基因突变与耳聋、视网膜变性、肌病以及癫痫发作有密切联系[65]。此外，对芬兰癫痫病患者的研究发现，线粒体DNA突变后其变异体m.15218A＞G能引起癫痫病患者的感音神经性听力损伤或糖尿病[66]。线粒体基因的点突变常通过母系遗传，部分病人可表现为癫痫发作。此外，近期研究证实线粒体异常与人类颞叶性癫痫的发作有很大相关性[67]。

6 免疫系统功能紊乱与癫痫发作密切相关

免疫机制可能参与癫痫的发病机制，该假说于1969年由Walker等[68]首先提出。癫痫发病机制与免疫-神经-内分泌网络的功能失调有关[1]。研究发现癫痫患者的免疫系统功能紊乱远远多于其他人群，这提示免疫异常对某些类型的癫痫可能具有重要的致病意义[68-69]。

免疫系统分为固有免疫和适应免疫。研究发现，癫痫患者中星形胶质细胞生理特性发生重大变化，致使其调控固有免疫反应的过程出现紊乱，改变了胶质细胞和神经元之间的信息传递，最终导致癫痫发作[70]。事实上，与癫痫发作相关主要为适应免疫，适应免疫包括体液免疫和细胞免疫两个方面。体液免疫方面的研究证实，癫痫患者血清中IgA、IgG和IgM浓度的变化与癫痫发作密切相关[71]。最新研究表明，儿童癫痫患者体内IgG浓度比正常儿童高；此外，正常儿童体内IgA、IgM、C3和C4的浓度都比癫痫患者高[72]。可见，体液免疫中其抗体浓度的变化是诱导癫痫发作的重要因素之一。细胞免疫的异常同样会导致癫痫发作。研究证实，癫痫患者体内T细胞有显著变化，特发性全身强直、阵挛性发作癫痫患儿治疗前外周血淋巴细胞亚群CD3+、CD4+T细胞百分比下降，CD8+T细胞百分比上升，CD4+/CD8+比例显著下降[73]。此外，早期研究表明，细胞因子IL-1、IL-2、IL-6、TNF及IFNC-γ等均参与了调控癫痫的放电，其失调和过度产生会导致神经元变性，诱导癫痫发作[74-76]。最近研究发现，IL-17A和IL-1β也与癫痫发作相关，其在癫痫患者中的表达水平是显著升高的[77-78]。

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Advances in research of pathogenesis of epilepsy

LU Chan-yi, LIU Li-xiong, ZHANG Yun-feng
School of Ophthalmology and Optometry, The Eye Hospital of W enzhou Medical University, Wenzhou 325027, Zhejiang Province, China
Corresponding author: ZHANG Yun-feng． Email: zhangyunfeng1983@163．com

Epilepsy is one of the common diseases in the nervous system with its comp licated pathogenesis still remained unknown．Recent studies showed that the abnormal discharge from neurons at the onset of epilepsy is closely related with the abnormality of neurotransm itter, ion channel, glial cells, synapse, genetic and immune factors． Follow ing is a review of the advances in pathogenesis of epilepsy in order to provide the theoretical evidence for the diagnosis, prevention and treatment of epilepsy．

epilepsy; pathogenesis; neurotransm itter; ion channel; synapse coup ling

R 742.1

A

2095-5227(2014)08-0876-06

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.08.028

2014-04-01 17:45

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140401.1745.005.html

2013-11-25

国家自然科学基金项目(81301117)；温州市科技计划项目(Y20140049；Y20140139)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(81301117); Science and Technology Project in Wenzhou(Y20140049; Y20140139)

路蝉伊，女，博士，助理研究员。专业方向：神经生物学。Email: yanzi.mutou@aliyun.com

张云峰，博士，助理研究员。Email: zhangyunfeng1983@ 163.com