宫颈癌治疗机制的研究进展Research progress of effective mechanism for treating cervical cancer

2014-04-15吴亚猛陈思瑶张琳娜韩景春那文婷综述巍审阅吉林医药学院临床医学院生化教研室吉林吉林3203

吉林医药学院学报 2014年5期

吴亚猛，陈思瑶，张琳娜，韩景春，那文婷综述，张巍审阅 (吉林医药学院：.临床医学院,2.生化教研室，吉林吉林 3203)

宫颈癌是女性罹患的各种肿瘤中危害最严重的生殖系统恶性肿瘤。在我国，宫颈癌每年的新发病例平均在13万例以上，在世界的年发病总数中，中国占到1/4～1/3之间，而且现在中国宫颈癌患者的年轻化趋势越来越明显[1-2]。近50年来,国内外广泛开展了巴氏涂片和宫颈癌普查、普治工作,使宫颈癌发病率及死亡率均明显下降,但近年来随着在一些地区人乳头瘤病毒(HPV)感染率的上升和社会生活的变化,宫颈癌的发病率有明显上升趋势[3]。

1 宫颈癌发生的病因学

1.1 HPV与宫颈癌

HPV是一种双股环形 DNA 病毒,属于乳多空病毒科的乳头瘤病毒属，能引起人类皮肤和黏膜组织的多种良性乳头状瘤或疣，可导致组织的异常增生，某些亚型感染还具有潜在的致癌性[4]。HPV基因组有9个开放读码框，包含早期转录区(E区)、晚期转录区(L区)和上游调控区(URR)3个功能区。早期转录区长度约4 500 bp，包含了8个开放阅读框，根据其功能的活动时段，可分为6个早期蛋白(El、E2和E4～E7)和 2个晚期蛋白(L1和L2)，其中E1可以参与病毒的复制，E1/E2可以参与病毒的转录调控，E5/E6参与细胞的转化等，即早期基因可参与病毒的复制、转录的调控、翻译和细胞的转化等；晚期基因编码病毒主要和次要的衣壳蛋白并促进病毒 DNA进入细胞，控制早、晚转录区的转录，在病毒感染晚期表达的蛋白主要参与病毒衣壳的形成。

分子流行病学已经证实:感染HPV与宫颈癌有着密切的关系。宫颈癌的筛查可以降低宫颈癌发生的危险,却不能阻止HPV的感染。目前对HPV的感染尚无确切治疗方法,但是已有研究采用HPV的疫苗来预防和治疗该病毒的感染,以此来预防宫颈癌的发生。有大规模研究证实,应用HPV疫苗的获益大于风险。因此,研究HPV和宫颈癌的关系对于宫颈癌的预防及治疗都有重要意义。已知的HPV型别有130多种,其中约40种涉及生殖道感染,约20种与肿瘤相关。其中，最常见的致癌亚型是HPV16型，而E6和E7基因是致癌基因[5-6]，根据HPV型别与子宫颈癌发生危险性高低分为低危型HPV、高危型HPV和潜在高危型HPV。低危型HPV可以引起肛周皮肤等外生殖道湿疣、宫颈上皮内低度病变等，高危型HPV和潜在高危型HPV可以导致浸润性鳞状上皮细胞癌，与宫颈上皮内高度病变的发生和宫颈癌的发生相关，其中高危型 HPV16 和 HPV18 可导致恶性肿瘤。低危型HPV包括HPV16、11、42、43等,高危型HPV包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等,95%以上的宫颈癌是由高危型HPV 引起的，其自然病程是由一个从宫颈上皮不典型增生到原位癌、再到浸润癌的一个连续发生、发展的过程[7-8]。研究表明HPV感染存在地域差异，不同地区的人们感染的亚型有所不同，但HPV16/18 型的综合感染率大于70%。

1.2 行为因素

宫颈癌的发生除与HPV感染密切相关外，还与诸多因素有关。其中行为危险因素是目前被公认的宫颈癌发生的主要危险因素，包括性生活过早、多个性伴侣、早婚、多胎、卫生条件差、配偶性生活紊乱、吸烟、口服避孕药等[9]。据相关研究发现在行为危险因素中性生活过早及多个伴侣最易导致宫颈癌的发生，原因是性生活过早，下生殖道发育尚未成熟对致癌因素的刺激较为敏感，又在多个伴侣刺激下极易发生癌变[10-11]。

1.3 宫颈糜烂

部分专家学者认为宫颈糜烂与HPV病毒感染有关，因此极易诱发宫颈癌，应把宫颈糜烂患者作为宫颈癌防治的重点对象[12-13]。但也有人经过研究发现，与光滑的宫颈相比，糜烂的宫颈发生CTN和宫颈癌的可能性并未增加[14]，宫颈糜烂可能是宫颈癌的前期表现，但其糜烂面积、深度与宫颈发生CIN不成正比[15]。

目前对于宫颈糜烂和宫颈癌的关系说法不一的现象提示我们：对于患有宫颈糜烂和未患有宫颈糜烂的易感人群都应积极做好宫颈癌的筛查与预防。

1.4 其他致病因素

除上述主要因素外，宫颈癌的发生还与月经、家族史、饮食和社会经济地位等因素有关。

2 宫颈癌早期症状

宫颈癌早期大多没有明显症状[18]，随着病情进展，患者可能出现以下症状：

接触性出血:接触性出血是宫颈癌最突出的症状，特别是性生活后出现的阴道出血。

阴道不规则出血:老年妇女已绝经多年，突然无任何原因又“来潮了”。出血量常不多，而且不伴有腹痛、腰痛等症状，极易被忽视[19]。

阴道分泌物增多:临床上大约75%～85%的宫颈癌患者有不同程度的阴道分泌物增多。大多表现为白带增多，后来多伴有气味和颜色的变化。

疼痛:下腹或腰骸部经常出现疼痛，有时疼痛可出现在上腹部、大腿部及髓关节，每到月经期、排便或性生活时加重[20]。

3 宫颈癌的预防及进展

临床上对肿瘤的治疗一般采用手术和放疗为主，化疗为辅的治疗方式。手术主要用于早期宫颈癌患者。放疗适用于中晚期患者、身体不适宜手术的早期患者，而化疗适用于晚期及复发转移患者。因此宫颈癌的预防变得尤为重要。

3.1 宫颈癌一级预防措施及进展

一级预防可以从源头上预防宫颈癌的发生，一级预防的措施包括接种HPV疫苗和采取合理的生活方式以避免 HPV的性传播。目前国际上有两种HPV疫苗，美国默克公司的Gardasil疫苗和美国葛兰素史克公司的Cervarix 疫苗。这两种疫苗的作用机制都是防止 HPV 吸附和感染细胞，可以将子宫颈癌变和癌前病变发生率的危险性降低约93%。这两种疫苗接种后至少在4～6年内有保护作用，并经事实验证其有效期比预期更长。在生活方式方面，由于HPV主要经过性传播，所以可以通过控制生活方式而预防宫颈癌。生活方式预防的主要措施有开展健康教育使人们认识到HPV的传播方式及其危害、坚持单一性伴侣、坚持使用阴茎套、避免同性性伴侣等。

3.2 宫颈癌二级预防措施及进展

虽然有预防疫苗的产生,但是对已经感染了HPV的患者而言,上述两种预防性疫苗的接种不再起作用，而二级预防措施就显得尤为重要。二级预防的措施主要包括定期筛查、早期发现、早期诊断、早期治疗。因为从HPV的感染到宫颈癌的发生是一段漫长的过程,所以二级预防是我国宫颈癌预防的主要途径。在国外的宫颈癌筛查很早就开始进行了，我国从20世纪50年代末就开始实施宫颈癌防治工作，全国宫颈癌的死亡率由20世纪70年代的10.7/10万下降到20世纪90年代的 3.89/10万，下降幅度为63.64%，这对宫颈癌的发病率和死亡率都有了一定的控制[21]。

4 宫颈癌的治疗及进展

目前重要的治疗方法有五种,包括手术治疗、药物治疗、放射治疗、热疗和基因治疗[22]。

4.1 手术治疗

随着宫颈癌普查技术的发展和普及，早期宫颈癌的发病率越来越高且趋向年轻化，手术治疗早期宫颈癌仍是不错的方法。手术治疗包括广泛全子宫切除术，保留功能的广泛手术，腹腔镜手术，机器人手术，前哨淋巴结与盆腔淋巴结切除术，复发宫颈癌的盆腔廓清手术。随着各种先进技术的应用,宫颈癌临床疗效有了提高,但手术并发症以及保留功能等手术远期效果等问题仍有待于大规模临床试验的观察[23]。

4.2 药物治疗

临床用于治疗宫颈癌的药物有4类，包括传统化疗药物，抗病毒药物，免疫增强剂，生物药。这4类药物中研究热点是疫苗，随着树突状细胞(DC)在免疫反应中得以应用，采用DC疫苗治疗宫颈癌成为一种新的生物治疗技术并已经开展研究。

4.3 放射治疗

大约80%的患者把放射治疗作为单独治疗或综合治疗手段之一，宫颈癌的放射治疗包括腔内照射、体外照射以及放疗与其他治疗手段相结合的综合手段。根据患者临床分期、年龄、一般状况、肿瘤相关因素等决定治疗方案。通过放射治疗中晚期宫颈癌,因其较高的远期疗效以及能够为大多数病人接受的较小放疗损伤,而成为目前治疗宫颈癌的主要方法，同时同步放化疗大大的提高了疗效[24]。

4.4 热疗

热疗就是采用人工方式利用各种物理能量在人体组织中所产生的热效应使肿瘤细胞升温到一定程度，并维持一定时间，达到杀灭癌细胞避免正常细胞遭受损伤为目的。现在临床应用的热疗有浅表热疗、腔内加热和插植热疗技术归为局部热疗，深部肿瘤加热及各种灌注技术归为区域热疗，还有全身热疗。大量的临床资料证实热疗对晚期复发的宫颈癌治疗有一定的疗效[25]。

4.5 基因治疗

基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，以达到治疗的目的。主要方法有抑制或阻断癌基因、插入抑癌基因，自杀基因和免疫基因治疗。但由于技术和道德伦理及安全性方面仍面临众多困扰，因此在没有完全解释人类基因组的运转机制和基因调控的疾病的分子机制之前，基因治疗的受限性很大[26]。

5 结语

目前，我国已有城市建立宫颈癌筛查系统，大批的宫颈癌及癌前病变的高危人群被筛出,应加强对高危人群的随访管理[27]。同时也要做好普及防癌知识，开展性卫生教育，重视高危因素及高危人群，尽量做到早发现、早诊断、早治疗。HPV疫苗研制成功给了我们很大的信心，相信随着科学的发展，总有一天人类会彻底攻克宫颈癌。

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