难治性原发性胆汁性肝硬化治疗进展

周新源，田耀洲

(1.南京中医药大学，南京 210028；2.江苏省中医药研究院，南京 210028)

原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种自身免疫性、慢性进行性胆汁淤积性肝病,其特征是肝内小叶间胆管及中隔胆管的非化脓性、破坏性炎症，致使小胆管狭窄、闭塞及消失，伴有门脉周围炎症、肉芽肿形成及肝实质碎屑状坏死，逐步进展至肝纤维化、肝硬化及肝衰竭。熊去氧胆酸(UDCA)是目前被证明治疗PBC有效的药物,已被美国食品药物管理局正式批准为治疗PBC的一线用药[1]。其生化应答标准:UDCA治疗1年后，达到巴黎Ⅰ标准(血清胆红素≤17.1 μmol/L，ALP<3×ULN，AST<2×ULN)，巴黎Ⅱ标准(血清胆红素≤17.1 μmol/L，ALP/AST≤1.5×ULN)，巴塞罗那标准(ALP下降40%或降至正常水平)。然而仍有30%～40%的患者用UDCA治疗后未达满意效果[2]。这类不完全应答的患者预后较差，现称为难治性PBC(refractory PBC)。近年来主要有以下4种处理方法:1)UDCA联合布地奈德、调脂类药、法尼酯衍生物X受体激动剂、S-腺苷蛋氨酸；2)利妥昔单抗；3)间充质干细胞移植；4)民族医药治疗。本文就难治性PBC的治疗进行分析与讨论。

1 UDCA联合治疗

1.1 布地奈德 鉴于PBC是一种自身免疫性疾病,为此学者们一直探索用免疫抑制剂治疗该病。但到目前为止，研究发现这些免疫抑制剂的疗效均逊于UDCA，且因毒副作用较大，限制了其使用。现临床研究较多的是第二代糖皮质激素，如布地奈德等。布地奈德是一种合成的皮质类固醇激素，其受体活性和肝脏首过效应较其他糖皮质激素更强，不良反应相对少见。2009年欧洲肝病学会指南建议，UDCA生化应答欠佳的无肝硬化患者，可给予UDCA联合布地奈德(6～9 mg/d)治疗[3]。Rautiainen H等[4]研究显示，PBC患者应用UDCA联合布地奈德治疗3年，肝脏组织学改善及血清胆红素水平均优于单用UDCA组。当然,布地奈德也有一些毒副作用。已报道的如加重骨质疏松程度[5]，增加肝硬化患者门静脉血栓的风险[6]等。因此对于UDCA联合布地奈德治疗难治性PBC仍需长期随访以进一步明确其疗效及安全性。

1.2 调脂类药 近年来与UDCA联用的调脂类药主要是贝特类药物，如苯扎贝特、非诺贝特等。苯扎贝特通过抑制肝脏合成及摄取胆汁酸，调节过氧化物酶体增殖物，激活受体α(PPARα)及孕烷X受体(PXR)的靶基因发挥作用[7]。Takeuchi Y等[8]研究发现，UDCA联合苯扎贝特治疗难治性PBC患者,结果80%ALP和IgM水平在1年内降至正常。有学者[9]通过UDCA联合非诺贝特治疗难治性PBC患者，结果肝脏生化指标明显改善。调脂类药主要不良反应为肝毒性及横纹肌溶解。因此，UDCA联用调脂类药物有望成为对UDCA应答不佳的PBC患者新的治疗方案，但有效性及安全性仍需今后大样本研究来证实。

1.3 法尼酯衍生物X受体(FRX)激动剂 FRX是在肝脏和小肠中高表达的核受体[10]。6-乙基鹅去氧胆酸及INT-747是人初级胆汁酸中鹅去氧胆酸的一种新型衍生物,为法尼酯衍生物X受体的天然配体,具有促胆汁分泌、抗肝纤维化及逆转门脉高压等作用，是治疗胆汁淤积性肝病的一种新药[11]。一组多中心随机双盲安慰剂对照研究[12]发现，患者在应用UDCA的基础上，随机分入6-乙基鹅去氧胆酸10、25、50 mg或安慰剂组，治疗12周后，联用6-乙基鹅去氧胆酸的患者血清ALP水平下降幅度明显高于安慰剂组。Fiorucci S等[13]将UDCA治疗不应答患者加用INT-747治疗，患者ALP、GGT、ALT都有显著下降。本类药的主要不良反应为瘙痒,停药后可缓解。FXR激动剂是近10余年才研究出来并用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，对难治性PBC患者有望成为新的选择。

1.4 S-腺苷蛋氨酸(SAMe) S-腺苷蛋氨酸是由SAMe合成酶催化蛋氨酸与ATP产生的化合物，在体内通过转巯基和转甲基产生作用。其通过转巯基作用，减少内源性谷胱甘肽的消耗，从而减轻肝损害；通过转甲基作用，促进细胞膜磷脂的合成，增加Na+-K+-ATP酶活性，恢复肝细胞膜流动性，增加胆汁的流动与分泌排泄。由此,S-腺苷蛋氨酸被视为目前治疗胆汁淤积的二线药,与UDCA联用，可提高疗效。我国慢性乙肝防治指南[14]表明，S-腺苷蛋氨酸用于治疗慢性肝病伴肝内瘀胆的患者，能促进胆汁转运，并明显改善患者症状和肝功能检测指标。国内学者[15]比较UDCA联合SAMe与单用UDCA治疗PBC疗效,发现前者在乏力、皮肤瘙痒、尿黄等症状及肝脏生化指标的改善明显优于后者。SAMe的主要不良反应为恶心、腹痛、腹泻等。因此，UDCA联合S-腺苷蛋氨酸治疗PBC具有很好的研究前景。

2 利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合的单克隆抗体，该抗体与前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞上的CD20抗原特异性结合，引发B细胞的溶解,而B细胞参与PBC免疫机制中非化脓性胆管炎和胆管破坏的炎性改变。在PBC患者中,通过耗竭B细胞可缓解胆道炎症的作用[16]。Tsuda M等[17]研究显示,难治性PBC患者使用利妥昔单抗治疗，结果AMA及ALP水平显著下降，并且患者耐受性良好，无明显不良反应。但也有病例报道[18]应用利妥昔单抗后,PBC患者AMA滴度增高。由于目前利妥昔单抗治疗PBC的研究较少，其安全性及有效性尚待证实。

3 间充质干细胞移植

间充质干细胞(MSCs)是一群具有多向分化潜能的成体干细胞，其应用范围已拓展至多个领域。主要通过抑制自身反应性T细胞增殖、抑制自身抗体、诱导调节性T细胞、抑制炎性因子产生等发生作用。目前脐带血间充质干细胞(UC-MSCs)已成为人们进行MSC的主要来源,研究[19-20]表明，UC-MSCs能有效降低肝衰竭病人胆红素水平，提高白蛋白水平，改善患者的全身症状。另有研究[21]显示,骨髓间充质干细胞(BM-MSC)可通过分泌多种调节性细胞因子，如转化生长因子β、肝细胞生长因子等促进活化的肝星状细胞凋亡，抑制胶原形成。临床上已有BM-MSC治疗终末期肝硬化的报道[22]，为难治性PBC患者带来新的选择。

4 民族医药

传统民族医药以其独特的药味组成和神奇的疗效为广大肝病患者提供了一种新的治疗手段。中医学者大多认为,PBC的病位涉及肝、脾、肾、胆、胃等，病性以虚实夹杂为主，论虚有肝肾阴虚、脾胃气虚或脾肾两虚等，论实有湿热、气滞、瘀血、热毒、痰阻等。通过辨证论治或验方加减,对难治性PBC的治疗取得了一定的疗效。如金实教授自拟茵芍二金汤(茵陈30 g，赤芍30 g，金钱草30 g，广郁金15 g，甘草5 g)为主方，以利胆和络为基本大法，并注重“清、疏、化、运、补”五法，在临床上疗效显著[23]。徐光福教授主张从气虚、血瘀、湿、毒论治本病，以益气解毒通络之药(生黄芪、茯苓、陈皮、土茯苓、垂盆草、白花蛇舌草、当归、丹参、鳖甲等)配合针灸(足三里、三阴交、肝俞、脾俞、肾俞)治疗，可明显改善患者的症状及生化指标[24]。化肝通络方[25]是由田耀洲教授化裁藏医治肝名方“郎庆阿塔”而成，在临床上治疗PBC效果显著。本方由人工牛黄、红花、肉豆蔻、黄芪、甘草、余甘子、石榴子、伞梗虎耳草、冬葵子、西红花、五灵脂、印度獐牙菜、芫荽果、木香、烈香杜鹃、沉香组成。前期实验研究[26-27]显示，郎庆阿塔能明显改善肝纤维组织增生，减少肝组织炎症活动，降低肝组织中ALT、AST、ALP、TBIL、HA、LN、PⅢNP、IV型胶原、TIMP-I和CoL-I mRNA的表达，从而发挥其抗肝纤维化作用。目前，该方已获国家专利，动物实验及临床实验正在进行中。

5 结语

PBC的病因及发病机制尚不清楚，曾认为与感染、中毒、环境因素等有关，但无恒定关系，基因多态性是决定PBC易感性的基本因素。目前发病机制的研究主要有以下3方面：1)免疫介导机制(包括细胞免疫与体液免疫)；2)分子模拟及胎儿微镶嵌机制；3)疏水性胆汁酸的毒性作用。治疗上，UDCA对于早期PBC患者有一定的疗效，而终末期只能采取肝移植的办法，对于难治性PBC，UDCA联合布地奈德、调脂类药、FXR激动剂、S-腺苷蛋氨酸，以及应用利妥昔单抗和间充质干细胞移植是未来的发展趋势。民族医药治疗该病具有很好的疗效，但缺乏大样本、随机对照、前瞻性的研究。未来哪一种方法可以取得更好的临床疗效，还须进一步研究及探讨。

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