条件回避反应模型在精神药理学研究中的应用进展*

王晓敏 张晨

·综述·

条件回避反应模型在精神药理学研究中的应用进展*

王晓敏 张晨

条件回避反应模型是一种实验性药物评估手段，通过测量经抗精神病药物处理后的动物行为学变化了解抗精神病药物的疗效。本文简述条件回避反应模型的理论基础以及相关研究进展。

条件回避反应模型精神药理学行为学

上世纪50年代，临床实践发现氯丙嗪对于精神分裂症阳性症状具有卓越疗效，从此氯丙嗪作为首个抗精神病药物开辟了精神疾病治疗的新纪元。经过数十年的发展，已有十余种抗精神病药物投入临床使用。为了评估各类抗精神病药物的疗效，一种实验性药物评估手段“条件回避反应”(conditioned avoidance response，CAR)模型应运而生。CAR通过测量经抗精神病药物处理后的动物(主要以大鼠为研究对象)行为学变化了解抗精神病药物的疗效。迄今已有多项研究通过CAR模型对抗精神病药物药理学和行为学进行了研究，本文就CAR模型的理论基础以及相关研究进展进行综述。

1 CAR模型简介

CAR模型理论主要以巴浦洛夫在1927年提出的经典条件反射理论为基础。以后，实验心理学家斯金纳对经典条件反射理论进行了深入的阐述。斯金纳发现行为后果往往决定行为本身能否继续维持(比如行为被犒赏－正性强化;行为被惩罚－负性强化)，这种类型的行为被称为“操作性行为”。在CAR测试中，回避行为就是一种负性强化的操作性行为。

CAR测试箱通常由一个障碍物隔开，分为两个隔间，动物有足够的空间能够在CAR测试箱中双向穿梭。参与CAR测试的所有动物需要事先进行条件回避训练。当测试箱中在一段时间内呈现条件刺激(通常为声音或视觉信号)时，动物从一个隔间移动至另一个隔间。这种情况记为一次“回避”。如果动物反应延迟了，在条件性刺激呈现的同时测试箱内的金属地板呈现非条性刺激(通常是较弱的电刺激)直到动物移动至另一个隔间。这种情况记为一次“逃跑”。如果动物在同时呈现条件性刺激和非条件性刺激的设定时间内未做出反应，一次训练即结束。这种情况记作一次“逃跑失败”。因此，在CAR测试中所记录的变量为:回避(在设定时间内对条件性刺激做出反应);逃跑(在固定时间内对条件性刺激+非条件性刺激做出反应);逃跑失败(对条件性刺激+非条件性刺激未做出反应)。在CAR测试中，抗精神病药物对于经过训练的动物具有独特的行为学效应，在一定剂量范围内可选择性抑制动物的回避行为，但对于逃跑没有作用［1］。

动物模型是否有效往往取决于其结构效度(construct validity)以及预测效度(predicative validity)。结构效度是指一个测验实际测到所要测量的理论结构和特质的程度;预测效度指一个测验对处于特定情景中的个体的行为进行预测的有效性［2］。对此，大量研究证实所有临床使用有效的抗精神病药物在有效剂量范围内，均能有效抑制动物在CAR模型内的回避反应。而其他精神类药物，如苯二氮类、抗抑郁剂等并没有类似选择性抑制作用［3］。由此表明CAR作为抗精神病药物预测模型，能够有效地模拟抗精神病药物效果，具有良好的结构及预测效度。因此，CAR测试在抗精神病药物行为学及药理学研究中具有重要价值。

2 CAR测试相关的神经受体机制

利用神经成像技术(emission tomography，PET)，对D2受体与抗精神病药物疗效之间的关系展开了一系列的探索［4］。他们发现抗精神病药物对多数精神分裂症患者的起效剂量可导致纹状体多巴胺D2受体占有率约65%，而纹状体多巴胺D2受体占有率超过80%的药物剂量可引起明显的锥体外系不良反应。随着测量大鼠纹状体多巴胺D2受体占有率标准方法的建立，对于抗精神病药物一定剂量范围内的纹状体多巴胺D2受体占有率与大鼠行为之间的关系开展了一系列的研究。结果发现目前常用的抗精神病药物产生CAR抑制效果的剂量对大鼠纹状体多巴胺D2受体占有率与抗精神病药物治疗精神分裂症的有效剂量产生的人体纹状体多巴胺D2受体占有率相当，约为65%～80%［5］。D2受体拮抗剂对CAR的抑制作用可能通过纹状体中的中脑边缘多巴胺传递，特别是在伏隔核壳区产生效果。通过微注射方式在大鼠多个脑区注射选择性多巴胺D2受体拮抗剂舒必利，研究者发现只有在伏隔核内注射才会出现与抗精神病药物类似的CAR选择性抑制［6］。

目前已有大量研究显示传统抗精神病药物(如氟哌啶醇)的多巴胺D2受体拮抗作用与其产生选择性CAR抑制作用有关。其他多巴胺D2受体拮抗剂，如瑞莫必利和雷氯必利，也会产生选择性CAR抑制作用。而临床实验发现这些药物同样能有效治疗精神分裂症。因此，抗精神病药物能选择性抑制CAR可能因为回避反应行为主要对抑制多巴胺D2受体的药物较为敏感。但是，多项研究指出CAR测试抗精神病药物活性的能力不止于此。首先，新型抗精神病药物(如氯氮平)的多巴胺D2受体亲和力显著低于传统抗精神病药物，但其主要拮抗5－羟色胺2(5－HT2)受体，α1和α2肾上腺素能受体以及乙酰胆碱受体，并具有5－HT1受体部分激动作用。氯氮平同传统抗精神病药物一样，在一定剂量范围内能选择性抑制CAR，而这些剂量氯氮平所产生的纹状体D2占有率约为50%左右。与传统抗精神病药物相比，尽管在有效剂量范围内氯氮平引起的纹状体D2占有率较低，但其临床疗效更优，且显著降低锥体外系不良反应发生风险。由此提示造成CAR选择性抑制不仅与多巴胺D2阻滞有关，而且可能牵涉其他多个神经受体系统。有学者提出氯氮平的优越疗效可能与低多巴胺D2/高5－羟色胺比率有关［7］。根据这一理论假设，先后开发了第一代新型抗精神病药物利培酮和奥氮平。这两种药物在一定剂量范围内均能选择性抑制CAR，相应的纹状体D2占有率分别为50%～78%(利培酮)和74%～94% (奥氮平)。临床上，新型抗精神病药物有效剂量所致的D2占有率低于传统抗精神病药物有效剂量产生的D2占有率。因此，新型抗精神病药物产生的5－HT受体作用与药物疗效有关。低剂量选择性多巴胺D2受体拮抗剂雷氯必利(0．05～0．1 mg/kg，纹状体D2受体占有率约55%～65%)合并5－HT2受体拮抗剂利坦色林对CAR有明显的选择性抑制作用。同样，低剂量氟哌啶醇(0．025 mg/kg，纹状体D2占有率约46%)合并5－HT2A受体拮抗剂M100．907能有效抑制CAR。这些研究提示CAR的选择性抑制作用的形成与5－HT2受体有关［8］。

第二代新型抗精神病药物齐拉西酮以及阿立哌唑增加了5－HT1受体激动作用。实验发现选择性5－HT1A激动剂合并D2受体拮抗剂0．05 mg/kg(纹状体D2占有率约55%)能产生选择性CAR抑制作用［9］。另一种新型抗精神病药物齐拉西酮对CAR的选择性抑制作用具有剂量依赖性，剂量范围从1～10 mg/kg。从D2占有率角度，40 mg/kg齐拉西酮在小鼠纹状体D2仅产生50%左右的占有率。根据既往研究结果，齐拉西酮对5－HT1A受体激动作用在临床疗效以及CAR测试中的表现具有重要的作用，但其中的具体机制尚不清楚。最近的研究发现，阿立哌唑在10～30 mg/kg的剂量范围能有效抑制CAR，这些剂量对大鼠可造成＞85%的D2占有率［10］。由于阿立哌唑有明显的5－HT2受体拮抗作用以及5－HT1A受体激动作用，目前仍无法解释阿立哌唑产生抗精神病作用或产生CAR抑制作用的神经生理过程。对此，还有待进一步的研究说明。

3 CAR在新药研发中的作用

氯氮平除了有较快的分离率以及较低的D2受体结合率(相对其他受体结合率而言)，对α2肾上腺素能受体有较强的拮抗作用。临床研究报道使用选择性α2肾上腺素能受体拮抗剂咪唑克生合并传统抗精神病药物羟哌氟丙嗪比氯氮平能更有效地改善精神病性症状［11］。使用CAR测试发现咪唑克生合并低剂量雷氯必利0．05 mg/kg(纹状体D2结合率约为55%)，或氟哌啶醇0．025 mg/kg(纹状体D2结合率约为46%)均能显著提高CAR的选择性抑制作用［8］。

临床观察发现精神分裂症患者往往存在认知功能障碍，从而对患者的生活质量和社会功能造成严重的影响。因此，研究者尝试使用认知功能改善药物，如治疗阿尔茨海默病药物加兰他敏，合并低剂量不典型抗精神病药物，特别是利培酮，对患者进行干预。临床研究以及个案报道发现乙酰胆碱能抑制剂尼古丁α7受体变构调节剂加兰他敏合并利培酮能有效改善精神分裂症患者的阴性症状以及认知功能障碍［12］。加兰他敏提高抗精神病药物的效果在CAR测试中也被印证，研究显示低剂量加兰他敏合并利培酮0．2 mg/kg(纹状体D2占有率约50%)显著提高CAR的抑制效果［13］。同样，Wiker C等［14］报道加兰他敏能提高低剂量raclopride(0．075 mg/kg，纹状体D2占有率约60%)对CAR的抑制效果。由于CAR测试能有效预测抗精神病药物效果，因此，其在新药研发中也具有重要的价值。

4 小结

精神分裂症病因复杂，动物模型往往只能反映精神分裂症相关机制中的某个断面，目前尚没有一个模型能模拟精神分裂症的各类症状。通过大量研究，现已明确CAR与抗精神病药物的效果之间存在重要的联系。CAR测试具有很好的抗精神病药物疗效预测作用，因此CAR模型为抗精神病药物药理学研究提供了行之有效的研究工具。在理解抗精神病药物的神经生化机制，以及新药开发研究中，该模型均具有重要的价值。目前CAR模型的机制尚不清楚，很可能与多受体联合作用有关，对此有必要开展更为深入的研究。

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2014－04－01)

国家自然科学基金面上项目(编号:81471358);国家自然科学基金青年科学基金项目(编号:81000581);上海市科学技术发展基金(编号:12140904200);国家临床重点专科－上海市精神卫生中心(编号:卫生部医政司2011－873)

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张晨，E－mail:zhangchen645@gmail．com