嗅素结构域家族蛋白4在常见消化系统肿瘤中的研究进展

喻 敏，吕农华

(南昌大学 第一附属医院 消化内科， 江西 南昌 330006)

短篇综述

嗅素结构域家族蛋白4在常见消化系统肿瘤中的研究进展

喻 敏，吕农华*

(南昌大学 第一附属医院 消化内科， 江西 南昌 330006)

嗅素结构域家族蛋白4 (OLFM4)可表达在人类的许多肿瘤尤其是消化系统肿瘤中，其在消化系统肿瘤中的表达高于正常组织，但在进展期和晚期癌灶中的表达下调，提示OLFM4在肿瘤早期可以通过抗凋亡作用促进肿瘤的发生，但晚期可能具有抑制肿瘤转移的作用，体现OLFM4在肿瘤的不同病理阶段存在不同生物学作用。

OLFM4；细胞凋亡；消化系统肿瘤

消化系统肿瘤是危害人类健康的重要疾病，肿瘤的发生、发展是多因素多步骤的复杂过程。寻找消化系统肿瘤发生、发展的相关基因，了解其分子遗传学机制从而为消化系统肿瘤的诊断、治疗提供理论基础是目前的研究热点。嗅素结构域家族蛋白4 (olfactomedin-domain family，OLFM4，又称为GW112，hCG-1)是嗅质相关蛋白家族成员，广泛存在于骨髓、前列腺及胃肠道上皮细胞并参与细胞增殖、凋亡、代谢及分化等过程。OFLM4可表达在人类的多种肿瘤尤其是消化系统肿瘤中，可作为癌基因在癌变过程中发挥重要作用。研究OLFM4与消化系统肿瘤形成、生物特征关系为消化系统肿瘤的早期诊断、疗效观察和预后判断提供理论依据。近年来研究人员在OLFM4与消化系统肿瘤发生领域取得了较大进展，完善和丰富了肿瘤发生的分子生物学和遗传学机制。文章对近年来有关OLFM4与消化系统肿瘤关系的研究进行阐述。

1 OLFM4的发现

嗅素(olfactomedin) 是包围牛蛙嗅觉神经化学感觉树突黏液层的结构成分，最初在牛蛙嗅觉神经上皮的胞外黏液性基质中被提纯， 后来人们发现该蛋白的同源物存在于包括人类在内的多个物种中的不同组织中[1]。嗅素结构域家族(olfactomedin-domain family，OLFM) 是近几年研究比较多的基因家族，因该家族蛋白成员含有嗅素结构域而得名。其蛋白结构上分为N端和C端，C端为保守的嗅素结构域端，嗅素结构域蛋白包含有长 250个氨基酸的C末端基序。OLFM4基因最早克隆于人类原始粒细胞，定位于人类13号染色体13q14.3，其产物OLFM4蛋白属于嗅素结构域蛋白家族成员，胞内定位主要在线粒体，最N-末端为线圈结构域，C-末端为家族均有的250个氨基酸构成的嗅素结构域[2]。

2 OLFM4在肿瘤中的表达及作用机制

OLFM4可表达于人类的多种肿瘤，尤其是消化系统肿瘤中。一系列的实验表明OLFM4确实参与了细胞凋亡的调控，其可减弱H2O2、TNFα诱导的细胞凋亡，OLFM4抗凋亡可增强肿瘤细胞克服一些不利肿瘤细胞生长的微环境，比如低氧、酸性及营养不足等，从而促进肿瘤的生长[3-4]。一方面，OLFM4可抑制cyt-c的释放及caspase 3和caspase 9的活化；另一方面，OLFM4亦可与IFN-β/RA联合诱导的促凋亡因子GRIM-19发生蛋白间的相互作用，减弱其介导相关凋亡基因Gadd153、PIG12和c-Abl的表达，从而抗细胞凋亡[4]。同时，OLFM4 还可以作用DNA合成的S期到有丝分裂的G2/M 期来调控细胞周期，促进肿瘤细胞的增殖，这可能与它调节 cyclin、CDK和其他效应分子(如Chk-1)有关[5-6]。另外，OLFM4可能类似于抗凋亡蛋白家族survivin和cIAP-1/2，作用于 PI3K/PKB的下游，从而促进肿瘤细胞生长[7]。尽管相当多的研究表明OLFM4是一个抗凋亡因子，其过表达可以令肿瘤细胞呈恶性生长，但在对前列腺癌组织与细胞的研究中发现，OLFM4在正常前列腺癌组织中高表达，良性前列腺增生组织中度表达，在前列腺癌组织表达缺失；体外及裸鼠中高表达OLFM4的前列腺PC-3细胞增殖及成瘤能力下降[8]。这项研究提示初步OLFM4在前列腺癌中是一个肿瘤抑制基因，与其他研究结果不一致的原因可能是：1)OLFM4的作用是组织或器官依赖性的;2)不同的实验方法或动物模型导致结果差异。

3 OLFM4在消化系统肿瘤中的表达及特点

3.1 OLFM4与胃癌

通过表达串联分析(serial analysis of gene expression，SAGE)和实时定量PCR(quantitative reverse transcription PCR，QRT-PCR)在胃癌组织中寻找特异表达的癌基因时发现OLFM4在胃癌组织中的表达高于正常组织，提示OLFM4表达增加可能是胃癌的始动因素[9]。利用Si RNA干扰OLFM4在人胃癌细胞系SGC-7901和MKN45中的表达，发现OLFM4表达缺失可以使细胞周期停滞在G1期并抑制细胞的成瘤性，在细胞水平证明了OLFM4的促癌作用[10]。然而，在对436例胃癌组织OLFM4表达水平与其临床病理特征的研究中发现，OLFM4在胃癌组织中的表达高于正常组织，但在III/IV期的胃癌组织中的表达水平远低于I/II期，其表达与胃癌的淋巴结转移及预后呈正相关关系，提示OLFM4在肿瘤的进展期具有抑制肿瘤侵袭转移的作用[11]。国外免疫组化微阵列分析也发现OLFM4在未分化或低分化胃癌组织中的表达显著低于分化良好的胃癌组织，在弥漫型胃癌中的表达低于肠型胃癌，并可作为判断胃癌预后的一个指标[12]。上述研究表明，OLFM4在胃癌中的作用非常复杂，跟肿瘤的组织学类型相关并具有明显的阶段特异性，其在胃癌不同病理阶段的作用尚待进一步研究。

3.2 OLFM4与结直肠癌

大肠癌在恶性肿瘤中的发生率为第3位，致死率为第4位。目前，多项研究证实OLFM4参与了大肠癌的生物学进程。在对人结肠癌组织中OLFM4 mRNA的表达分析中发现结肠癌组织中mRNA的表达率高达90%，显著高于邻近正常组织，并且其表达与抗凋亡基因survivin不相关，提示OLFM4的独立致癌作用[13]。然而，进一步研究表明，OLFM4往往在腺瘤或早期的结直肠癌中表达增加，而在晚期肿瘤中表达下调，OLFM4阳性表达的患者往往预后更好，其表达与肿瘤侵袭深度、淋巴结转移及临床分期呈负相关关系，而与无瘤生存率呈正相关[14-15]。以上的研究结果显示，OLFM4在结肠癌中的表达模式与胃癌一致，即在早期癌肿中表达增加，而进展或晚期癌灶中表达下调。是否可以认为在早期肿瘤中OLFM4可以通过抗凋亡作用促进肿瘤的发生，但晚期OLFM4失活亦是肿瘤进展或转移的必要因素。学术界的争论不可避免，通过加权酶芯片阵列及RT-PCR方法检测103例结直肠癌患者血液中的OLFM4表达情况，认为OLFM4过表达是患者出现肝转移的重要危险因素(优势比OR=3.438，Plt;0.001)[16]，与其他研究结果出现差异的原因可能是：1)样本量太小， 2)回顾性研究存在过多的偏倚。

3.3 OLFM4与胰腺癌

通过蛋白质组学的方法鉴定了在胰腺癌组织中高表达的蛋白OLFM4，并发现有淋巴结转移者OLFM4的表达水平高于无淋巴结转移者，提示OLFM4基因表达上调的胰腺癌具有较高的恶性生物学行为，侵袭力更强，更易于转移[17]。进一步通过siRNA技术构建缺乏OLFM4表达的PANC-1细胞系，缺乏OLFM4表达的细胞停滞在S期，但不影响细胞的凋亡，在细胞水平证明了OLFM4可以加速S期到G2/M期的转换促进肿瘤的增殖侵袭能力[5]。此外，OLFM4具有分泌性表达的特性，OLFM4可作为胰腺癌早期诊断、预后判断的一种血清学指标[18]。目前关于OLFM4与胰腺癌的研究不多，国内外的研究结果只初步提示OLFM4对胰腺癌的发生发展具有促进作用，尚需更多的实验在动物水平证明OLFM4与胰腺癌的相互作用，今后不但可以进一步研究其确切的致病机制，还可以探讨通过减弱其促癌机制中的一个或多个环节来寻找治疗胰腺癌的新途径。

4 结语与展望

OLFM4表达谱在消化系统肿瘤细胞与正常组织细胞中存在明显差异，说明OLFM4在消化系统肿瘤诊断、治疗和预后等方面可能具有重要意义。然而，OLFM4的表达在不同的肿瘤组织、同一肿瘤的不同病理阶段都存在很大的不同，它究竟可以促进肿瘤发生还是抑制肿瘤转移还未有明确定论，其下游靶基因也尚未明确，因此，进一步深入研究OLFM4在消化道肿瘤发生发展过程中的调节作用将有助于丰富消化系统肿瘤的病因学和分子病理学理论。

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Progress on OLFM4 in common digestive system tumors

YU Min，LÜ Nong-hua*

(Dept. of Gestroenterology，the First Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China)

Olfactomedin-domain family 4 (OLFM4) is overexpressed in many human tumors, especially in gastrointestinal malignancies. OLFM4 expression in gastrointestinal tumors is significantly higher than that in healthy tissues, while its expression is often downregulated in advanced tumors. Maybe OLFM4 can promote tumorigenesis in the early stage of tumors by its anti-apoptotic effects, the expression loss of OLFM4 is also necessary for tumor progression or metastasis, indicating different biological functions in different pathological stages.

OLFM4; cell apoptosis; digestive system tumors

2013-03-13

2013-05-02

*通信作者(correspondingauthor)： lunonghua@163.com

1001-6325(2014)01-0134-04

R 735

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