盘状结构域受体1的研究进展

谢瑞霞，王小英，张建刚，张德奎*

(兰州大学 1.第二医院 消化科； 2.基础医学院 病理研究所， 甘肃 兰州 730000)

盘状结构域受体1的研究进展

谢瑞霞1，王小英1，张建刚2，张德奎1*

(兰州大学 1.第二医院 消化科； 2.基础医学院 病理研究所， 甘肃 兰州 730000)

盘状结构域受体1(DDR1)是近年来发现的一种新型受体型蛋白酪氨酸激酶(RTK)，能与多种胶原蛋白特异性结合并被激活，活化一系列细胞内外信号传导，参与多种疾病过程，如肿瘤的发生发展、炎性反应和纤维化的发生、进展等。

盘状结构域受体1；受体型蛋白酪氨酸激酶；肿瘤；炎性反应；纤维化

盘状结构域受体1(discoidin domain receptor1，DDR1)是近年来发现的一种新型受体型酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases, RTKs)，能与胶原蛋白特异性结合并被其激活，进而参与一系列细胞内外信号的传导。DDR1能够促进机体细胞的黏附、迁移和分化以及炎性因子的释放。DDR1与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移密切相关。

1 DDR1的一般特性

DDR1是在筛选乳腺癌细胞时发现的[1]，与随后发现的DDR2组成了DDRs家族，而DDRs家族为PTKs超家族的一员。DDRs家族的特别之处在于胞外区都含有一个由155个氨基酸组成的的圆盘状结构。DDR1基因定位于人的6P21和小鼠的17C，编码的蛋白质含913个氨基酸，由胞外区、跨膜区和胞内激酶区3部分构成。人的DDR1基因组约包含17个外显子，其中胞外区有8个，跨膜区1个，近膜区3个，酪氨酸激酶催化区5个[2]。DDR1可被一种未知的蛋白酶裂解为54 kb位于胞外区的可溶性α亚单位和63 kb的锚定于膜上的β亚单位。通过选择性剪切，发现DDR1有5个亚型，分别为DDR1a、DDR1b、DDR1c、DDR1d和DDR1e，目前仅证实DDR1a和DDR1b有生物功能[2]。

2 DDR1在组织中的分布

DDR1广泛分布于人和小鼠的多种正常组织器官，在脑内表达于髓鞘和小胶质细胞，在大肠内膜上皮细胞、肺上皮细胞、乳腺、肾上腺皮质、胰腺和甲状腺滤泡也有表达。无论肿瘤细胞系还是肿瘤组织都显示DDR1在大量实体瘤中高表达，尤其是侵袭性强的肿瘤细胞，提示其在这类肿瘤细胞的分化、增殖，特别是肿瘤转移和侵袭过程中具有重要作用，DDR1的表达丰度与肿瘤预后有着密切的关系[3-5]。

3 DDR1与疾病

3.1 DDR1表达与肿瘤

DDR1作为PTKs家族的特殊成员，在许多肿瘤，尤其是恶性度高，进展期肿瘤中高表达，其在肿瘤组织的高表达是肿瘤预后不良的因素之一[3-4,6]。在高侵袭性非小细胞肺癌中，上皮间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)能够促进DDR1过表达，且这种过表达与非小细胞肺癌的淋巴结转移、胸膜侵润和短期存活显著相关[3-4]。在肺癌骨转移细胞中，抑制DDR1能够阻止癌细胞存活、归巢和定植，表明DDR1是肺癌细胞迁移和侵袭的必要因子。另外，肺腺癌细胞DDR1的过表达引起细胞活力和侵袭力明显增强以及MMP-9的活化[3]。DDR1可作为肝癌术后复发的早期检测指标，肝癌根治术后早期复发组的DDR1 mRNA水平比无早期复发组高2倍[6]。DDR1是浆液性卵巢癌可能的生物标记，DDR1蛋白高表达预示着卵巢癌存在的可能[7]。此外，在胃癌[8]中的高表达提示DDRl可作为反映肿瘤侵袭力的生物学指标。

3.2 DDR1与纤维化

DDRs通过胶原基质调节原发性人类肺成纤维细胞迁移，使成纤维细胞在发育、伤口愈合、癌症和纤维化等条件下可以穿越基底膜屏障。胶原I通过DDR2和JAK2-ERK1/2介导诱导原发性人类肺成纤维细胞DDR1和MMP-2的表达,使人类肺成纤维细胞易于识别和降解胶原IV，从而穿过基底膜，发生迁移[9]。肝硬化时肝细胞的DDR1表达为正常肝细胞的2倍。DDR1在原发性胆汁性肝硬化和HCV感染的肝中表达显著高于正常及自身免疫性肝病，所有类型肝纤维化时肝中DDR1 mRNA较在正常肝中明显升高[10]。肾小体上皮细胞DDR1的缺失可延缓遗传性IV胶原疾病的肾纤维化和炎性反应。DDR1是梗阻性肾病中炎性反应和纤维化的主要介导因子之一，敲除DDR1基因的小鼠没有发生高血压相关的肾纤维化，Ⅲ型胶原蛋白α1链(COL3A1)和TGF-β1等关键的促纤维化因子在DDR1敲除小鼠中明显降低[11-12]。另外有研究认为DDR1的过表达抑制TGF-β诱导的上皮间质转化，在肾纤维化中保护肾小管上皮细胞的完整性[13]。

3.3 DDR1与动脉粥样硬化

骨髓源性细胞DDR1的表达和血管壁源性细胞DDR1的表达在动脉粥样硬化(atherogenesis，AS)发生发展中有不同的作用。在小鼠AS模型中，骨髓源性细胞DDR1的表达促进巨噬细胞侵润和聚集，而DDR1缺乏则限制了巨噬细胞黏附并侵入穿透胶原基质屏障的能力，减少巨噬细胞在动脉内膜的侵润和累积，减轻内膜炎性反应，缓解AS。在AS早期，巨噬细胞DDR1的缺如可能对疾病后期的发展有长期影响，DDR1是AS长期控制的潜在目标靶点[14]。在血管壁特异性DDR1敲除的小鼠AS模型中血管壁内细胞和基质沉积增加，表明阻断血管平滑肌细胞(smooth muscle cells，SMCs)DDR1的表达可能是促进富基质稳定斑块形成的新方案[15]。胶原通过Src信号通路刺激DDR1介导SMC迁移，而SMC从血管中层迁移至内膜与诸多心血管疾病的发生有关。Src通过ERK1/2调节DDR1磷酸化和下游信号，影响细胞迁移。SMC表面的DDR1调节AS微环境下基质分子和MMPs表达，改变基质合成和降解之间的平衡，引起DDR1缺如时基质聚集的净增加。DDR1可作为胶原基质的传感器，是一个SMCs间质胶原表达的负反馈调节器，DDR1在SMCs的过表达抑制了胶原的合成[15-16]。

3.4 DDR1与炎性反应

DDR1的高表达与炎性反应的增强有关。在单侧输尿管闭塞(unilateral ureteral occlusion，UUO)模型中，DDR1缺如的小鼠肾炎性反应较轻。UUO诱导的促炎性反应因子IFN-γ在DDR1阻断的小鼠中表达明显降低，同时降低的还有MCP-1、IL-23和TNF。此外，F4/80+细胞和CD3+淋巴细胞数明显降低。T细胞IFN-γ的表达依赖于P38 MAPK，该通路是由DDR1激活的[11]。DDR1介导胶原诱导的小胶质细胞的炎性活化。胶原诱导小胶质细胞产生NO和诱导性NO合酶，促进COX-2、CD40和MMP-9等炎性因子的表达，小胶质细胞中的DDR1与胶原之间的相互作用可能启动并持续作用于神经炎性反应，这可能与大脑慢性炎性疾病的进展相关。胶原对DDR1的激活促进了巨噬细胞的分化和趋化因子的产生，通过NF-κB和P38蛋白激酶相关的下游信号通路促进单核细胞来源的树突状细胞的成熟[17]。此外， DDR1的表达能够调节T细胞在3D胶原中的迁移[18]，证实了T细胞表面DDR1的表达有利于炎性疾病的发生发展。

3.5 DDR1与精神相关性疾病

DDR1在人脑中高表达，并且与精神分裂症相关联。DDR1在髓鞘星形胶质细胞中表达，mRNA和蛋白检测发现DDR1与髓鞘碱性蛋白共定位，另外两类髓鞘相关基因MAG和OLIG2与DDR1的表达水平密切相关。在脱髓鞘-髓鞘再生模型中，髓鞘再生阶段DDR1基因在脑白质局部上调。DDR1的表达与一组结构髓鞘蛋白相似，包括髓鞘相关糖蛋白和髓鞘相关少突胶质细胞基底蛋白，DDR1可能是髓鞘固有成分或者是在少突胶质细胞髓鞘化阶段的重要蛋白，因为其缺如与一些精神障碍相关[19]。

3.6 DDR1与上皮修复

DDR1能促进上皮修复。DDR1调节支气管上皮修复和MMPs的表达，在HBECs和BEAS-2B细胞模型中，敲除DDR1让上皮细胞修复减缓了50%，这与MMP-7表达水平有关，而DDR1的过表达增强了上皮修复[20]。

3.7 DDR1的作用机制

DDR1通过Notch1途径激活促存活通路：DDR1激酶是肿瘤抑制基因P53的直接转录目标，Notch1受体为DDR1结合的配体，DDR1活化诱导经典Notch1目标的表达，增强其活性，介导Notch1的细胞内活化。在体外和体内，DDR1基因敲除均能降低HCT116细胞的致瘤性，表明DDR1与细胞致瘤性密切相关。Notch1对DDR1介导的细胞存活非常重要，DDR1表达上调，激活诱导Notch1信号，促进癌细胞存活[21]。

DDR1在肝癌组织的过表达与miR-199a-5p miRNA的下调有关，DDR1是miR-199a-5p的一个靶分子，其通过控制DDR1 mRNA的翻译和降解调节DDR1的表达，DDR1活化通过增强MMP-2和MMP-9的表达来增加肿瘤侵袭[5]。此外，人类巨核细胞(megakaryocyte，MK)DDR1的表达通过一种SHP1磷酸酶和Syk激酶活化的机制调节骨髓中MK与胶原的相互作用[22]。

4 总结与展望

近年来的研究成果主要集中在肿瘤、纤维化、炎性反应等相关组织细胞DDR1的表达丰度及其在疾病病理过程中的可能作用机制。作为新型的PTKs，DDR1表达与许多疾病过程强关联，进一步明确DDR1在炎性反应、肿瘤等疾病发生、发展及预后中的作用及其分子机制，如DDR1在炎性-肿瘤序列演进过程中的作用，在炎性-纤维化进程中的作用，在实体瘤中的表达与其他肿瘤标志物的相关性，DDR1基因的表达调控机制等，有可能为这类疾病的诊断及治疗提供新的思路。

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Progress on discoidin domain receptor1

XIE Rui-xia1, WANG Xiao-ying1, ZHANG Jian-gang2, ZHANG De-kui1*

(1.Dept. of Gastroenterology, Lanzhou University Second Hospital;2.Pathology Institution, School of Basic Medical Sciences, Lanzhou University, Lanzhou 730000, China)

Discoidin domain receptor1(DDR1), a novel receptor tyrosine kinase(RTK), specifically binds to and be activated by collagen, consequently triggering a cascade of transmembrane signal transmission in cells. Many disease processes such as the development of tumor, inflammatory response and fibrosis have abnormal expressions of DDR1.

discoidin domain receptor1; receptor tyrosine kinases; tumor; inflammatory response; fibrosis

2013-07-08

2013-10-09

甘肃省消化肿瘤重点实验室开放基金(lzujbky-2011-t03-09)；甘肃省卫生行业计划(GSWST2011-08)；兰州大学博士后基金(870907)

*通信作者(correspondingauthor)：sczdk1972@163.com

1001-6325(2014)04-0555-04

短篇综述

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