Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂Ibrutinib与B细胞肿瘤

顾立超，王报春，陈乃耀*

(1.河北联合大学 附属医院 血液内科，河北 唐山 063000；2.中国医学科学院 血液学研究所 贫血中心，天津 300020)

短篇综述

Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂Ibrutinib与B细胞肿瘤

顾立超1，王报春2，陈乃耀1*

(1.河北联合大学 附属医院 血液内科，河北 唐山 063000；2.中国医学科学院 血液学研究所 贫血中心，天津 300020)

酪氨酸激酶的过度激活导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡，促进细胞生存。因此，许多学者致力于研究一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号传导通路的关键酶作为药物筛选靶点，证实选择性作用于特定靶点的高效新型抗癌药物Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂Ibrutinib在初步抗B细胞肿瘤临床试验中具有非常好的疗效。

Bruton’s酪氨酸激酶；Ibrutinib；B细胞肿瘤

1 Bruton’s酪氨酸激酶与B细胞

Bruton’s酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)是一种典型的胞质非受体酪氨酸蛋白激酶，其属Tec家族的成员，具有PH结构域、SH3、SH2及激酶结构域[1]，这些结构均为其发挥功能的基础，在调控proB细胞向preB细胞发育过程中至关重要。

BTK对于B细胞受体(B cell receptor，BCR)信号通路、趋化因子介导的细胞迁移和黏附以及TLR信号通路都具有重要作用。其中BCR信号通路研究较为深入，当B细胞表面的BCR与其相应抗原结合后，通过抗原的多价性诱导BCR聚集，从而诱导下游相邻的Lyn、Fyn等Src家族分子活化，通过一系列反应调控基因和细胞因子的表达，影响B细胞的存活、增殖及分化[2]。人体BTK缺乏可导致血清免疫球蛋白水平降低， 从而引起X-连锁无丙种球蛋白血症[3]。BTK基因突变可导致小鼠发生Xid疾病[4]。这表明BTK在人类B细胞发育及免疫球蛋白的产生过程中是必需的[5]。BCR/BTK信号通路是目前B细胞恶性肿瘤，特别是慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)及B细胞淋巴瘤研究的新热点。

不同的B细胞恶性肿瘤发病机制存在差异性，有些肿瘤由于病毒或微生物慢性刺激，如丙型肝炎病毒感染可致脾周围区淋巴瘤[6]；有些肿瘤如慢性淋巴细胞白血病(CLL)和滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)因为存在BCR过度的自动刺激激活[7]；有些则源于激活突变，最典型的是活化B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤(activated B cell-like diffuse large B-cell lymphoma，ABC-DLBCL)。第一类肿瘤可通过清除感染的病原体治疗，后两类对破坏BCR信号通路的激酶抑制剂还是比较敏感的。因此，通过抑制BCR信号的针对性治疗作为一种新兴的治疗方法出现了。

2 Ibrutinib药理学特点

Ibrutinib(PCI-32765)是针对BCR信号通路中BTK的口服共价激酶抑制剂，通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性结合形成共价键[8]，抑制BTK自我磷酸化激活，具有高效、高选择性和不可逆的特点。其50%抑制浓度(half maximal inhibitory concentration，IC50)为0.5 nmol/L，药代动力学表明，虽然该药的吸收和清除速度均较快，但由于其不可逆性，它对BTK的抑制效果仍至少维持24 h[9]。早期临床前研究工作发现，10 nmol/L的Ibrutinib足以完全且不可逆的占领BTK的活性位点[10]。除阻断BCR信号通路及整合素介导的黏附以外，Ibrutinib还可以抑制体外CLL细胞对趋化分子CXCL12、CXCL13及CCL19的应答[11]。在大鼠自身免疫疾病模型中，应用Ibrutinib可见循环自身抗体降低，应用于自发性非霍奇金淋巴瘤的狗时也有一定的疗效[12]。

3 Ibrutinib治疗B细胞肿瘤临床试验

Ibrutinib试验在多种B细胞恶性肿瘤取得了令人兴奋的效果，包括CLL、弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)、FL、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia，WM)等。

3.1 慢性淋巴细胞白血病

目前临床治疗CLL的标准方案为利妥昔单抗+氟达拉滨+环磷酰胺方案(rituximab-fludarabine cyclophosphamide，R-FC)，虽然一线治疗方案对许多患者有较好疗效，但不良反应发生率较高，且对初治老年及复发/难治性的CLL患者来说，尚无最佳治疗方案。故将Ibrutinib应用于31例初治老年(treat naive，TN)(≥65岁)、61例复发/难治(relapsed/refractory，RR)及24例伴高危因素的复发难治(high-risk，HR)患者[12]，初治老年TN、复发/难治RR和伴高危因素的复发难治HR型CLL总体反应率(overall response，OR)分别为71%、67%和50%，另外分别有10%、20%和29%的患者为伴有淋巴细胞持续升高的部分缓解。22个月疾病无进展生存(progression-free survival，PFS)率分别为96%、76%和76%，虽然后两者稍低，但作为口服单药制剂的Ibrutinib能取得这样的疗效还是令人惊喜的。经Ibrutinib治疗后，与细胞增殖相关的分子和BTK/BCR通路的下游信号分子水平均明显下降，而且外周血和淋巴结的NF-кB靶基因及外周血CLL细胞表达的Ki67也均显著降低[13]。临床试验显示Ibrutinib治疗后出现一过性外周血淋巴细胞增多，表达CD38和Ki-67的CLL细胞由淋巴结转为外周血中比例增高，这并不是由于疾病进展而是Ibrutinib独特的作用机制所致[14]，因为该药可诱导恶性B细胞从骨髓、淋巴结、脾动员进入血液。

Ibrutinib单药治疗就有如此优异的表现，那么与其他抗肿瘤药物联合应用疗效如何呢？有研究者对HR-CLL患者行Ibrutinib联合利妥昔单抗、靶向CD20单克隆抗体或苯达莫司汀方案治疗时OR将近100%，联合治疗方案较Ibrutinib单药治疗提高了早期反应率。Ibrutinib联合利妥昔单抗治疗时CCL3和CCL4 分泌几乎消失，再一次证实了BCR信号减弱的结论。

3.2 弥漫性大B细胞淋巴瘤

DLBCL的ABC亚型的预后很差，常规化疗后缓解率低，容易复发。临床试验研究时发现，Ibrutinib治疗复发、难治性DLBCL时，在不同亚型之间疗效有明显差异：生发中心B细胞样(germinal center B cell-like，GCB)亚型和活化B细胞样(activated B cell-like，ABC)亚型的OR分别为5.3%和41.0%，完全缓解率(complete remission，CR)分别为0和9%，部分缓解率(partial remission，PR)分别为5.3%和32.0%，PFS时间分别为1.3和2.5个月[15]。这些数据说明ABC亚型在Ibrutinib的治疗中相比GCB亚型疗效更好，这可能与ABC亚型的BCR信号途径活化导致NF-кB及PI3K通路的持续激活有关[16]。ABC-DLBCL患者中约20%出现CD79A/B突变，此突变位于BCR通路中BTK的上游，促进BCR通路的激活，提高细胞反应率[17]。

3.3 套细胞淋巴瘤

尽管近几年MCL的治疗取得了一定的进步，但MCL仍是无法治愈的恶性肿瘤，因此急需新的靶向药物来改善MCL患者的预后。最近有研究者认为Ibrutinib是迄今治疗套细胞淋巴瘤最重要的突破，不良反应并不严重，且疗效优于以往的联合化疗方案[18]。应用Ibrutinib治疗复发/难治性MCL的研究显示，其OR为68%，CR为21%，PR为47%，经平均15.3个月的随访观察，中位PFS为13.9个月。最近还有研究[19]发现，MCL患者接受Ibrutinib治疗7 d后，外周血CD19+及CD5+细胞表达的CXCR4、CD38及Ki67均显著降低，而且血浆中趋化因子如CCL22、CCL4和CXCL13较治疗前降低40%～60%。其机制可能为Ibrutinib呈剂量依赖性抑制BCR通路，并且抑制趋化因子介导的MCL细胞系黏附，这表明BTK在由趋化因子(如CXCL12)控制的MCL细胞迁至淋巴组织的过程中必不可少。

3.4 滤泡性淋巴瘤

Ibrutinib长期的耐受性及持续的抗肿瘤活性在复发性FL中也有应用。使用Ibrutinib治疗复发性FL，OR达55%，中位PFS为13.4个月[20]。且该治疗方案耐受性良好，实验结果推荐5 mg/(kg·d)及以上的用药剂量。但是，Ibrutinib治疗复发性FL的临床疗效及安全性尚需更多的大样本随机临床研究以证实。

4 Ibrutinib的不良反应

Ibrutinib存在疗效的同时也有不良反应，最常见的2级以下的不良反应包括腹泻、乏力、上呼吸道感染、皮疹、恶心及关节痛等，3级以上不良反应罕见且主要为血液学毒性如贫血、中性粒细胞减少及血小板减少。故有研究建议Ibrutinib在有创操作前后7 d应停药，并且避免与抗凝药物尤其是华法林联合应用。然而当大多数患者仅出现2级以下不良反应时，可不必停药。

5 应用展望

Ibrutinib抑制BCR信号的同时会破坏基质细胞[20]，长期使用Ibrutinib可能会干扰正常B细胞功能，导致低丙种球蛋白血症。然而也有报道显示在口服Ibrutinib期间并未出现IgG水平的下降[10]。所以这就需要更多的研究来验证。关于Ibrutinib是否有耐药性，尚未见报道。

Ibrutinib是血液肿瘤治疗方法上的进步，即治疗方法将从化疗转向针对疾病发生及进展基础生物学机制的药物治疗，为进一步提高B细胞恶性肿瘤患者疗效提供了新的方向。现有临床试验数据表明Ibrutinib对B细胞恶性肿瘤的效果很好，是首批被美国食品与药品管理局授予突破标识的药物。这一举措可能会加速Ibrutinib的正式批准，促使其早日上市。

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Bruton’s tyrosine kinase inhibitor Ibrutinib and B-cell malignancy

GU Li-chao1, WANG Bao-chun2, CHEN Nai-yao1*

(1.Dept. of Hematology，Affiliated Hospital Hebei United University，Tangshan 063000；2.Anemia Center, Institute of Hematology，CAMS，Tianjin 300020，China)

Excessive activation of Burton’s tyrosine kinase (BTK) resultes in transduction of downstream signaling pathways, which lead to transformation and proliferation of B cell tumors to resist apoptosis and promote cell survival. Therefore, many researchers have devoted to explore key BTK inhibitors against tumor cell proliferation-related cellular signal transduction pathway. Ibrutinib has been identified as a candidate drug with efficacy on specific target-BTK. So far, ibrutinib as a Bruton’s tyrosine kinase inhibitor has become an important drug against B-cell tumor drugs and the patients with B-cell tumors showed quite good response to ibrutinib in the preliminary clinical trials.

Bruton’s tyrosine kinase；Ibrutinib；B-cell malignancy

2013- 10- 21

2013- 12- 20

河北省自然科学基金(H2013209253)

*通信作者(correspondingauthor)： nychenncmc@163.com

1001-6325(2014)09-1281-04

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