RAS抑制剂对心血管、胰岛及骨骼的保护作用

潘 海，张 岩

(上海理工大学 系统生物医学研究中心， 上海 200093)

短篇综述

RAS抑制剂对心血管、胰岛及骨骼的保护作用

潘 海，张 岩*

(上海理工大学 系统生物医学研究中心， 上海 200093)

肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂通过抑制肾素、血管紧张素Ⅱ 1型受体(AT1R)和血管紧张素转化酶(ACE)的活性来阻止心血管、胰岛和骨组织的损伤。Ang-(1-7)、AT1R连接蛋白(ATRAP)和缓激肽及其衍生物等生物活性物质在体内扮演类似RAS抑制剂的功能。内源性和外源性RAS抑制剂的有效应用将在改善组织病变中发挥重要作用。

肾素-血管紧张素系统；肾素-血管紧张素系统抑制剂；血管舒缓素-激肽系统

肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)组分在很多组织和器官中被发现，其活性成分血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)的生物学功能由1型受体(angiotensin Ⅱ type 1 recepter, AT1R)和2型受体(angiotensin Ⅱ type 2 recepter, AT2R)介导。在病理条件下，局部组织的RAS被激活，Ang Ⅱ表达上调，其大部分功能通过AT1R介导，包括促进血管收缩、促炎性反应、提升高氧压、增生肥厚效应[1]、胰岛功能紊乱[2]和加速骨流失[3]等。本文综述了局部RAS诱导靶器官损伤的主要机制、RAS抑制剂和RAS的其他活性成分包括Ang-(1-7)、AT1R连接蛋白[4- 5]在器官损伤中的保护作用。

1 RAS抑制剂抗心肌肥厚和抑制血管增生

RAS抑制剂对糖尿病并发症和心血管疾病的作用可能超越对血压的控制作用。左心室肥大(left ventricular hypertrophy, LVH)是发生心脏疾病的潜在风险因素。Ang Ⅱ在左心室重建、纤维化及由转化生长因子-β(transforming growth factor, TGF-β)介导的心脏重建中扮演重要作用[6]。新一代的肾素抑制剂阿利吉仑在心肌梗死小鼠中表现高度的抗高血压活性和阻止心室重建、过度肥厚和诱导细胞凋亡[7]。对梗死后心脏衰竭(heart failure, HF)的糖尿病大鼠研究发现[8]，与HF组相比，阿利吉仑治疗组的心肌肥厚标记基因ANP的mRNA表达量明显下调。阿利吉仑至少通过两种途径阻止心肌梗死导致的心脏肥厚效应：一是Ang Ⅱ依赖型，与HF组相比，阿利吉仑治疗组AT1R蛋白表达下调；二是Ang Ⅱ非依赖型，阿利吉仑阻止肾素和肾素受体的结合，抑制ERK1/2和P38 MAPKs信号通路，下调促纤维化基因的表达。缬沙坦和依那普利都能增加自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats, SHR)心室DNA片段、促进心外膜间皮细胞凋亡和减少DNA合成。当缬沙坦和依那普利分别联合AT2R抑制剂PD123319给药，发现后者能减弱缬沙坦的作用，对依那普利的效应则无影响[9]。PD123319能阻止细胞凋亡，提示 AT2R通路能够抑制细胞生长。因此，AT2R在保护心脏和抑制心脏增生肥厚方面具有潜在的保护作用。

AT1R的激活在血管重建中发挥重要作用。血管紧张素Ⅱ 1型受体连接蛋白(angiotensin Ⅱ type 1 receptor-associated protein, ATRAP)类似一个内源性的抑制剂能抑制局部RAS的活性。对主动脉ATRAP过表达转基因小鼠的研究[5]，发现ATRAP能部分的抑制Nox4/p22phox-ROS-p38-MAPK/JNK信号通路，阻止由Ang Ⅱ介导的主动脉肥大。RAS抑制剂还能阻止血管在肿瘤组织中的形成，因此，RAS抑制剂有望成为抑制肿瘤生长的新药。卡托普利对人源转移性的乳腺癌MDA-MB-231细胞系呈剂量依赖性地抑制肿瘤因子(tumor factor, TF)和抗原活性，并且，卡托普利和氯沙坦都能下调TF和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的mRNA表达，该研究为RAS抑制剂对肿瘤的调控作用提供了理论依据[10]。

2 RAS抑制剂对胰岛的保护作用

RAS的激活与胰岛抵抗和β细胞功能紊乱密切相关。对来源于人胰岛细胞的研究发现，RAS在高血糖(16.7 mmol/L)条件下被激活，AT1R和血管紧张素原(angiotensinogen,AGT)mRNA水平过量表达。AT1R的激活同时诱发磷脂酶钙-三磷酸肌醇(phospholipase calcium-inositol triphosphate, PLC-IP3)信号通路，氯沙坦的治疗能明显阻止由高血糖诱导的PLC β1和γ1蛋白表达升高。PLC抑制剂U73122能重现氯沙坦所有的保护作用，说明AT1R 拮抗剂能通过抑制PLC-IP3钙信号通路保护由高血糖诱导的人胰岛细胞损伤[11]。

对3种RAS抑制剂在饮食诱导的肥胖和胰岛抵抗小鼠中的比较研究发现，高脂饮食(high fat, HF)组胰岛AT1R和血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)蛋白表达上调，ACE2/Mas受体轴蛋白表达明显减少。与HF组相比，依那普利不仅能降低血压、减少能量摄取和降低体质量，提高葡萄糖耐受性和胰岛敏感性，还在加强胰岛重建、维持胰岛α和β细胞重量正常化、β细胞功能(Pdx1和GLUT2的表达)发挥重要作用。然而，肾素抑制剂阿利吉仑和血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin recepter blocker, ARB)药物氯沙坦都没有表现出很好的胰岛保护功能[2]。因此，血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)有可能成为治疗肥胖及其并发症的有效药物。在对大鼠胰岛素作用的靶组织(肝脏、脂肪组织和骨骼肌)胰岛信号通路的研究发现[12]，Ang-(1-7)促进Akt、GSK-3β和AS160在胰岛素信号通路中的磷酸化作用，对胰岛素的生理功能起到正调节作用。以上研究表明，胰岛素和AngⅡ之间存在信号级联，AngⅡ可能是损伤胰岛敏感性的潜在调控因子。同时也为ACE2/Ang-(1-7)/AT2R轴的胰岛保护作用提供了证据。

对db/db小鼠的研究发现[13]，奥美沙坦和替米沙坦这两种ARB对胰岛耐受性无明显效果。这与文献[2]的报道一致，但是，奥美沙坦和替米沙坦都能明显阻止胰岛β细胞质量减少。对肥胖合并高血压成年人的短期临床研究表明，奥美沙坦对胰岛敏感性无明显改善[14]。因此，对高血压联合2型糖尿病患者的进一步实验和临床研究需要更加明确的RAS抑制剂的保护机制，单独给药或者联合用药，以及短期治疗和长期治疗的差别。

3 RAS抑制剂对骨骼系统的保护作用

老龄诱导小鼠骨质疏松症的病理变化进程中，胫骨和股骨中Renin和AGT的基因表达量升高，在胫骨中发现Ang Ⅱ蛋白表达量升高[3]。Ang Ⅱ促进成骨细胞分泌核因子κB受体活化因子配体(receptor activator for nuclear factor-κB ligand, RANKL)，间接作用于破骨细胞，加速骨丢失和骨退化[15]。

尤其是在老年女性中骨流失加速与高血压相关[16]。RAS抑制剂在控制血压的同时是否对骨骼系统发挥作用呢？对SHR的研究发现，咪达普利能改善去卵巢诱导的骨密度下降、抑制抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase, TRAP)活性、减少尿脱氧吡啶啉水平[16]。对牙周炎发病机制的研究发现，缓激肽B1受体(bradykinin B1 receptor, Bdkrb1)基因敲除小鼠骨丢失增加、骨髓细胞分化为破骨细胞的数量增加,与野生型相比，结扎诱导实验性牙周炎(ligation induced experimental periodontitis, LIEP)基因敲除小鼠颌下淋巴结细胞白细胞介素-17(interleukin, IL)的分泌增加，并发现由IL-17介导骨流失[17]。依那普利能阻止Bdkrb1基因敲除和LIEP诱导的骨损伤。因此，在牙周炎的发病机制中Bdkrb1对T细胞具有重要的调节作用，T细胞产生的IL-17能诱导RANKL的生成[18]。

然而，临床研究数据与以上报道相反。2 116例中国老年人服用ACEI对骨流失影响的长期跟踪调查显示[19]，中国老年女性总髋骨和股骨颈骨流失加速，而老年男性总髋骨和股骨颈骨流失与对照组相比无显著差异。对SHR和WKY大鼠的研究发现[20]，不管在SHR还是正常大鼠，对去睾丸诱导的骨退化，包括骨密度、骨面积、骨的微观机构和生化指标氯沙坦均无明显抑制作用。两组动物实验结果也表明[21- 22]，在1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, DM1)诱导的骨损伤中，氯沙坦和卡托普利无明显的骨保护作用，甚至加速骨流失。总之， RAS抑制剂对骨量的影响尚需更多的临床和实验数据加以证明。目前的研究结果足以提示临床选择抗高血压药物时，需要重视RAS抑制剂对骨代谢的影响。

AT1R和AT2R介导的生理功能通常相互制约。AT2R基因敲除和喂服AT2R抑制剂(PD123319)都能抑制高Ang Ⅱ水平的骨损伤活性[15,23]。对C57BL/6J雄性小鼠喂服AT2R抑制剂(PD123319)2周后，能显著提高骨小梁数目，减少骨小梁间隙。自发性高血压小鼠经依那普利治疗后高血压和骨质疏松症都得到了明显的改善，而喂服氯沙坦后骨质疏松症的程度明显加重，说明直接抑制Ang Ⅱ的合成可能是治疗高血压和骨质疏松的有效途径。上述实验也说明AT1R和AT2R之间存在明显的功能性交互作用，因此，在研究Ang Ⅱ对骨代谢的调控作用时要充分考虑AT1R和AT2R之间的相互影响。

4 展望

临床上，RAS抑制剂主要应用在心、肾相关的疾病。肾素抑制剂、ARB和ACEI由于作用机制不同其对组织损伤的疗效也不尽相同。特别是对骨骼系统的保护作用受到年龄、性别和用药时间等因素的影响疗效差异很大[19,21- 22]。因此，RAS抑制剂对骨及其他组织的保护作用尚需更多的流行病学调查数据。生物体内血管舒缓素-激肽系统(kallikrein-kinin system, KSS)作为RAS的负向调节系统，对器官的保护具有重要意义。KSS的主要活性物质缓激肽及衍生物的应用将减少RAS抑制剂的用量和对人体造成的副作用。内源性RAS抑制剂将成为保护组织损伤的重要生物活性物质。

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Protective role of RAS inhibitors in cardiovascular, pancreas islet and bone tissue

PAN Hai, ZHANG Yan*

(Center of System Biomedical Sciences, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China)

Renin-angiotensin system (RAS) inhibitors prevent the injury of cardiovascular, pancreas islet and bone tissue by inhibiting the activity of renin, angiotensin Ⅱ type 1 receptor (AT1R) and angiotensin-converting enzyme(ACE). The bioactivators, such as Ang-(1-7),ATRAP,bradykinin and its derivatives, act as RAS inhibitorinvivo. The effective application of the edogenous and exogenous RAS inhibitors may play an important role in improving tissue lesions.

renin-angiotensin system; renin-angiotensin system inhibitors; kallikrein-kinin system

2013- 12- 19

2014- 03- 24

上海市科学技术委员会资助项目(10PJ1407700)

*通信作者(correspondingauthor)：medicineyan@usst.edu.cn

1001-6325(2014)09-1277-04

R 966

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