CD64指数在恶性血液病患者感染性发热和非感染性发热中的鉴别诊断价值

唐善浩 裴仁治 马俊霞 张丕胜 陆滢 刘旭辉 杜小红 陈哲 陈冬沙科娅 曹俊杰 李双月

CD64指数在恶性血液病患者感染性发热和非感染性发热中的鉴别诊断价值

唐善浩 裴仁治 马俊霞 张丕胜 陆滢 刘旭辉 杜小红 陈哲 陈冬沙科娅 曹俊杰 李双月

目的 探讨外周血中性粒细胞CD64指数在恶性血液病患者感染性发热和非感染性发热中的鉴别诊断价值。方法 收集2012-07—2013-07血液科住院的恶性血液病合并发热患者98例，其中感染性发热组（包括细菌感染、真菌感染及混合感染，除外病毒感染）65例、非感染性发热组（包括肿瘤性发热、药物热等）33例，对照组30例为同时期住院的非恶性血液病患者。流式细胞仪检测所有受试者外周血中性粒细胞CD64指数的水平。 结果 感染性发热组中性粒细胞CD64指数水平较对照组明显升高（3．24±0．42 vs 1．09±0．41，P＜0．05），也较非感染性发热组（1．58±0．59）明显升高（P＜0．05）；与对照组相比，非感染性发热组中性粒细胞CD64指数水平则无明显升高（1．58±0．59 vs 1．09±0．41，P＞0．05）。经过有效治疗2周后，感染性发热组中性粒细胞CD64指数（1．11±0．72）明显下降，与治疗前比较有统计学差异（P＜0．05），而非感染性发热组中性粒细胞CD64指数（1．10±0．28）无明显下降，与治疗前比较无统计学差异（P＞0．05）。结论 中性粒细胞CD64指数在恶性血液病患者感染性发热和非感染性发热的鉴别中具有一定价值。

中性粒细胞CD64指数 恶性血液病 感染性发热 非感染性发热

在临床中，发热是恶性血液病患者经常出现的一种症状，同时也是在诊断上困扰临床医师最多的一种症状。对恶性血液病患者而言，感染性发热和非感染性发热均是发热的常见原因。由于恶性血液病患者特别是粒细胞缺乏患者继发感染时，具有炎症反应轻、体征不明显的特点，有时仅以发热为唯一体征，经常会给感染性发热和非感染性发热的鉴别诊断造成困难。因此，尽早对感染性发热和非感染性发热进行有效的鉴别诊断具有重要的临床意义。为此笔者收集了我科恶性血液病合并发热的患者98例，检测了其外周血中性粒细胞CD64指数的水平，并与对照组进行了对比分析，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象 收集2012-07—2013-07本院血液科住院的恶性血液病患者资料共98例，其中男57例，女41例；年龄19～69岁，中位年龄（42.00±11.50）岁。感染性发热组65例，非感染性发热组33例。对照组为同时期本院血液科住院的非恶性血液病患者30例，临床无感染依据，其中缺铁性贫血12例、血小板减少症9例、巨幼细胞性贫血5例、白细胞减少症4例，年龄23～70岁，中位年龄（44.00±10.80）岁。3组患者在年龄、性别、疾病类型及疾病状态的构成比上无统计学差异（均P＞0.05），感染性发热组和非感染性发热组患者的一般情况见表1。

表1 感染性发热组和非感染性发热组患者的一般情况[例（%）]

1.2 感染性发热及非感染性发热的诊断依据 感染性发热：体温≥38℃持续24h以上，依据临床感染表现、微生物培养、病毒抗体检测及影像学资料等确诊；无病原学证据者，依据临床抗感染治疗效果回顾性分析而确诊。非感染性发热：抗生素治疗无效，临床上中毒症状不明显，微生物培养、病毒抗体检测及影像学资料等均无异常。

1.3 实验试剂和方法 CD64-FITC检测试剂盒购自美国贝克曼公司。对照组于入院时，感染性发热组及非感染性发热组于诊断初期及治疗2周后分别抽取上肢静脉血1ml，以肝素抗凝，混匀后上流式细胞仪检测。CD64指数=中性粒细胞CD64平均荧光强度/淋巴细胞CD64平均荧光强度。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件。计量资料以表示，多组间比较采用方差分析，进一步两两比较采用LDS-t法。患者治疗前后比较采用配对t检验。计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

3组患者CD64指数经过方差齐性检验，满足方差齐性要求（F=187.15，P＜0.05）。感染性发热组患者的中性粒细胞CD64指数为3.24±0.42，非感染性发热组为1.58±0.59，对照组为1.09±0.41，感染性发热组中性粒细胞CD64指数明显高于另外两组（均P＜0.05）；与对照组比较，非感染性发热组中性粒细胞CD64指数无明显升高（P＞0.05）。

抗感染治疗2周后，感染性发热组患者中60例感染得到控制，体温恢复正常，治疗后CD64指数为1.11± 0.72，较治疗前明显下降（P＜0.05）；非感染性发热组患者经化疗或者糖皮质激素治疗后，有28例体温恢复正常，治疗后CD64指数1.10±0.28，较治疗前无明显下降（P＞0.05）。

3 讨论

CD64是免疫球蛋白超家族的成员，作为IgG的Fc段受体，CD64识别IgG的Fc段。CD64表达受到细胞因子的调节，是连接体液免疫和细胞免疫的纽带，在免疫复合物吞噬、清除、抗原呈递和炎症介质释放中起到关键作用[1]。它比较稳定地表达在巨噬细胞、单核细胞和树突细胞等抗原呈递细胞表面，在中性粒细胞表面表达水平较低，而当中性粒细胞接触微生物细胞壁成份（如脂多糖、补体物质）和一些细胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-8、IL-12）时，表面CD64表达会上调。研究发现中性粒细胞在受到刺激后4～6h，CD64表达水平出现增高[2]。本研究证实，感染性发热组患者的中性粒细胞CD64指数较对照组明显升高，而且随着感染的控制，CD64指数明显下降。文献报道中性粒细胞CD64表达水平不但在感染时增高，而且与感染程度呈正相关[3]，本研究结果与文献报道一致。这表明，中性粒细胞CD64指数是反应感染的一个重要指标。

恶性血液病患者常常合并肿瘤性发热，临床医师经常误诊为感染性发热，导致抗生素的滥用。而中性粒细胞CD64指数在鉴别感染性发热和非感染性发热上是否有较高的特异性？国内有学者报道恶性血液病患者并发细菌感染者其中性粒细胞CD64水平较非感染性发热者明显增高[4]，这一点也得到本研究的进一步证实，感染性发热组患者的中性粒细胞CD64指数较非感染性发热组明显增高。Genel等[5]研究了49例感染者和35例非感染者以及35例健康对照组受试者中性粒细胞和单核细胞表面CD64的表达情况，发现感染者CD64水平较非感染者及健康对照者明显增高。Allen等[6]研究显示，全身性细菌感染患者中性粒细胞CD64表达明显增高，而自身免疫性疾病患者的中性粒细胞CD64表达不增高，类固醇药物、病程改善药物及细胞毒性药物治疗均不会增加中性粒细胞CD64的表达。Davis[7]的研究显示在髓系白血病、骨髓增生异常综合征、妊娠、巨幼细胞贫血患者中CD64也无假性增高。Ng等[8]研究了115例出生后72h发病，临床诊断为败血症的新生儿，发现与非感染性发热组比较，败血症组中性粒细胞CD64表达水平在败血症发生时和发生后24h均明显升高。由此可见，中性粒细胞CD64指数在感染性发热和非感染性发热的鉴别诊断中具有较高的特异性。

C反应蛋白（CRP）是一种急性非特异性炎性反应蛋白，目前是临床上诊断感染的一个常用指标，但在创伤、心肌梗死、结缔组织疾病以及肿瘤中均可能出现CRP升高，因此其特异性较低，相较之下，中性粒细胞CD64指数在诊断感染的灵敏度上更具有优势。吴志丹等[4]报道CD64指数检测对感染的诊断较CRP更可靠。Nishino等[9]对61例疑似有局部肌肉骨骼感染的类风湿性关节炎（RA）患者进行分析，发现伴有细菌感染的RA患者，其中性粒细胞CD64表达是非感染RA患者的3倍，具有统计学差异，而这两组患者的CRP水平无统计学差异，说明CD64在自身免疫性疾病患者合并感染的诊断中较CRP更具有优势。Davis等[10]随机抽取了100例急性感染的患者进行前瞻性研究，结果显示中性粒细胞CD64在诊断感染的特异度、灵敏度及有效率均优于CRP。Ng等[8]的研究结果显示，在感染发生的0、24h分别作CD64、CRP的受试者工作特征曲线（ROC曲线），CD64的曲线下面积高于CRP且具有统计学差异，这表明与CRP相比，中性粒细胞CD64在诊断感染的灵敏度更具有优势。

降钙素原（PCT）属于一种糖蛋白，为降钙素的前肽，也是目前临床上应用比较广泛的一种全身细菌感染性疾病诊断的血清标志物。PCT在诊断感染和败血症的准确性要好于CRP，而且在感染时PCT升高比CRP更加迅速[11]。Kim等[12]报道PCT诊断脓毒血症的敏感度和特异度均显著高于CRP。也有报道表明PCT在诊断细菌性感染时其敏感度仅为76.0%，特异度仅70.0%，具有中等诊断能力[13]。相比较之下，中性粒细胞CD64指数在诊断感染性疾病的敏感度和特异度都在90.0%以上[8]，显示出更好的诊断优势。

以上研究充分证明，中性粒细胞CD64指数在鉴别感染性发热和非感染性发热中具有较高的敏感度和特异度。尽早地准确区分感染性发热和非感染性发热，这将对临床治疗带来重要的益处。

[1]Fossati G,Bucknall R C,Edwards S W．Fcgamma receptors in autoimmune diseases[J]．Eur J Clin Invest,2001,31(9):821-831．

[2]Danikas D D,Karakantza M,Theodorou G L,et al．Prognostic value of phagocytic activity of neutrophils and monocttes in sepsis．Correlation to CD64 and CD14 antigen expression[J]．Clin Exp Immunol,2008,154(1):87-97．

[3]Livaditi O,Kotanidou A,Psarra A,et al．Neutrophil CD64 expression and serum IL-8:sensitive early markers of severity and serum IL-8:sensitive early markers of severity and outcome in sepsis[J]．Cytokine,2006,36(5-6):283-290．

[4]吴志丹,周剑波,孟文俊．CD64在监测恶性血液病患者化疗后感染中的意义[J]．实用肿瘤杂志,2013,28(5):473-475．

[5]Genel F,Atlihan F,Gulez N,et al．Evaluation of adhesion molecules CD64,CD11b and CD62L in neutrophils and monocytes of peripheral blood for early diagnosis of neonatal infection[J]．World J Pediatr,2012,8(1):72-75．

[6]Allen E,Bakke A C,Purtzer M Z,et al．Neutrophil CD64 expression: distinguishing acute inflammatory autoimm une disease from systemic infections[J]．Ann Rheum Dis,2002,61(6):522-525．

[7]Davis B H．Improved diagnostic approaches to infection/sepsis detection[J]．Expert Rev Mol Diagn,2005,5(2):193-207．

[8]Ng P C,Li G,Chui K M,et al．Neutrophil CD64 is a sensitive diagnostic marker for early-onset neonatal infection[J]．Pediatr Res, 2004,56(5):796-803．

[9]Nishino J,Tanaka S,Kadono Y,et al．The usefulness of neutrophil CD64 expression in the diagnosis of local infection in patients with rheumatoid arthritis in daily practice[J]．J Orthop Sci,2010,15(4): 547-552．

[10]Davis B H,Olsen S H,Ahmad E,et al．Neutrophil CD64 is an improved indicator of infection or sepsis in emergency department patients[J]．Arch Pathol Lab Med,2006,130(5):654-661．

[11]Hoffmann J J．Neutrophil CD64:a diagnostic marker for infection and sepsis[J]．Clin Chem Lab Med,2009,47(8):903-916．

[12]Kim K E,Han J Y．Evaluation of the clinical performance of an automated procalcitonin assay for the quantitative detection of bloodstream infection[J]．Korean J Lab Med,2010,30(2):153-159．

[13]Jones A E,Fiechtl J F,Brown M D,et al．Procalcitonin test in the diagnosis of bacteremia:a meta-analysis[J]．Ann Emerg Med, 2007,50(1):34-41．

Differential diagnosis between infective fever and non-infective fever by CD64 index in patients with hematological malignant diseases

Objective To evaluate the application of CD64 index in differential diagnosis between infective fever and non-infective fever in patients with hematological malignant diseases．Methods CD64 index in peripheral neutrophils was detected by flow cytometry in 98 hematological malignancy patients with fever,including 65 cases with infection (bacterial,fungal or mixed infection)and 33 non-infected patients(cancerous fever or drug fever)．Thirty non-malignancy patients served as control group．Results The neutrophil CD64 index(3．24±0．42)in infected group was higher than that in control group(1．09±0．41) and in non-infected group(1．58±0．59)(both,P＜0．05）．There was no significant difference in neutrophil CD64 index between non-infected group and control group(P＞0．05)．After effective treatment CD64 index in infected group was significantly decreased(3．24±0．42 vs 1．11±0．72,P＜0．05),but not significantly decreased in non-infected group(1．58±0．59 vs 1．10±0．28, P＞0．05)． Conclusion The neutrophil CD64 index may be used for differential diagnosis between infected fever and non-infected fever in hematological malignancy patients．

Neutrophil CD64 index Hematological malignancy disease Infective feverNon-infective fever

2014-06-13）

（本文编辑：胥昀）

315040 宁波，宁波大学医学院附属鄞州医院血液科

裴仁治，E-mail：peirz@163.com