风叶咳喘平合剂治疗急性支气管炎咳嗽 （风热犯肺） 的随机双盲多中心临床研究

鹿振辉， 张惠勇， 张 琼， 杨佩兰， 张 炜

（1.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032；2.中国中医科学院西苑医院，北京 100091； 3.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院， 上海 200437； 4.上海中医药大学附属曙光医院， 上海 201203）

[临 床]

风叶咳喘平合剂治疗急性支气管炎咳嗽 （风热犯肺） 的随机双盲多中心临床研究

鹿振辉1， 张惠勇1， 张 琼2， 杨佩兰3， 张 炜4

（1.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032；2.中国中医科学院西苑医院，北京 100091； 3.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院， 上海 200437； 4.上海中医药大学附属曙光医院， 上海 201203）

目的 风叶咳喘平合剂 (矮地茶、 枇杷叶、 麻黄、 苦杏仁、 薄荷、 陈皮、 竹茹、 鱼腥草和炙甘草) 治疗急性支气管炎 (风热咳嗽) 临床安全性和有效性。 方法 采用随机双盲多中心临床试验方法, 纳入有效病例 233 例, 随机分为高剂 量 组 (风 叶 咳 喘 平 合 剂 20 mL)、 低 剂 量 组 (风 叶 咳 喘 平 合 剂 10 mL+安 慰 剂 10 mL)、 对 照 组 (安 慰 剂20mL)。 疗程 均 为 7 d。 观察治疗 前 、 后 各 组 患 者 咳 嗽 消 失 率, 咳 嗽 消 失 时 间 、 咳 嗽 症 状 积 分, 咳 嗽 视 觉 量 表 积 分 、中医证候积分等变化及不良反应。 结果 (1) 临床总有效率分别为 98.7%(高剂量组)、 92.4%(低剂量组)、64.9%(对照组)； (2) 咳嗽消失率分别为 48.7%(高剂量组)、 16.5%(低剂量组)、 11.7%(对照组)。 (3) 高剂量组治疗第 3、 7 天时点, 咳嗽症状积分和视觉模拟积分改善明显, 低剂量组此两项积分改善值优于对照。 (4) 中医证候疗效总有效率分别为 98.7%(高剂量组)、 89.9%(低剂量组)、 67.5%(对照组), 以上差异具有统计学意义(P＜0.01 和/或 P＜0.05)。 3 组不良事件与不良反应比较差异无统计学意义 (P＞0.05)。 结论 风叶咳喘平合剂能有效缓解急性支气管炎患者的咳嗽症状,减轻咳嗽严重程度。

风叶咳喘平合剂；急性支气管炎；咳嗽；风热犯肺

随着国内空气质量、常见细菌耐药等新问题的出现,由于感染引起急性气道炎症疾病发病率上升,且多伴有感染后非特异性炎症引起的咳嗽反复不愈。目前,以咳嗽为主要症情的上气道-气道非特异性炎症性疾病成为涉及人群广泛的一类疾病群,虽然病情程度较轻浅,但对患者心理、生活、工作产生 很 大 的 影 响［1-3］。风 叶 咳 喘 平 为 名 老 中 医经验方,经前期临床观察和药理、毒理研究显示,本方具有明显的止咳、平喘、抗炎、化痰、抑菌等功效。 2012 年 11 月 27 日—2013 年 08 月 12 日由上海中医药大学附属龙华医院、岳阳中西医结合医院、曙光医院、中国中医科学院西苑医院等4家单位参与,进行了风叶咳喘平合剂Ⅱ期临床试验(SFDA新药临床研究批件号为 2010L03760), 结果报道如下:

1 对象与方法

1.1 病例选择

1.1.1 急性支气管炎诊断标准 急性支气管炎诊断标准参照 《实用内科学》［1］制定。

1.1.2 中医证候诊断标准 参照 《中药新药临床研究指导原则》 (2002 年) 风热咳嗽。

1.1.3 纳入标准 (1) 符合本病的西医诊断标准； (2) 中医辨证符合风热咳嗽标准； (3) 年龄18 ～65 岁, 性别不限； (4)48 h 内未使用其它止咳化痰平喘中药及西药； (5) 支气管炎严重程度评分 (BSS) ≥5 分； (6) 病程在 2 周以内, 从呼吸道症状 (含急性上呼吸道感染前驱期) 发生起始计算； (7) 受试者知情并签署知情同意书。

1.1.4 排除标准 (1) 经检查证实咳嗽, 咯痰等症状系由其他疾病 (如肺炎、 慢性阻塞性肺疾病、肺结核、尘肺、肺脓疡、支气管扩张、支气管哮喘、肿瘤、慢性鼻部疾病,心功能不全等)引起者； (2) 合并有心脑血管、 肝脏、 肾脏、 造血系统等严重原发性疾病者； (3) 无法合作者, 如精神病患者； (4) 发热体温在 38.5 ℃以上者；(5) 血常规检查白细胞总数 ＞10 ×109个/L； (6)肝肾功能异常,或尿常规提示潜血阳性和 (或)尿蛋白阳性。 (7) 对试验涉及药物过敏者； (8)近一个月内参加过其他药物临床试验或服用过其他研究用药者。

1.1.5 咳嗽症状积分 参照 《咳嗽的诊断与治疗指南》［3］和国际通用量表, 该表分为日间积分和夜间积分两部分,每部分均按照不同的轻重程度划分为 0 ～5 分 6 个等级。 (1) 日间咳嗽症状积分 0分:无咳嗽,1分:1～2次短暂咳嗽,2分:2次以上短暂咳嗽,3分:频繁咳嗽,但不影响日常活动,4分:频繁咳嗽,影响日常活动,5分:严重咳嗽, 不能进行日常活动； (2) 夜间咳嗽症状积分 0分:无咳嗽,1分:仅在清晨或入睡时短暂咳嗽,2分:因咳嗽导致惊醒1次或早醒,3分:因咳嗽导致夜间频繁惊醒,4分:夜间大部分时间咳嗽,5分:咳嗽严重,不能入睡。

1.1.6 咳嗽视觉模拟评分 采用线性计分法, 即作一刻度 为 0、 1、2、 …、10 cm的 直 线,0 刻 度表示无症状,10刻度表示患者咳嗽最严重的程度(也可采用从 0 ～100 mm标记的刻 度直线), 数值越大,表示咳嗽程度越高。

1.2 方法

1.2.1 方案设计 本试验采用随机、 双盲双模拟、安慰剂对照、多中心临床试验的设计方法。

1.2.2 样本量 根据 《中药新药临床研究技术要求》 及 《药品注册管理办法》的规定,临床试验病例数为 240 例 (包括20%脱落率)。 其中高剂量组、 低剂量组、 对照组各80例。

1.2.3 随机化 采用分层区组随机化方法。随机数的产生采用 DAS统计软件, 给定种子数, 分别产生240 例受试者所接受的处理 (试验药和对照药)的随机安排。

1.2.4 试验药物 (1) 风叶咳喘平合剂: 由矮地茶、枇杷叶、麻黄、苦杏仁、薄荷、陈皮、竹茹、 鱼腥草和炙甘草等提取制备而成。 (2) 安慰剂:选择试验药物风叶咳喘平合剂原方组成及比例, 取 1/20 剂量, 按照试验用药制备方法制备,规格同试验药物。以上药物均由上海尚宗中医药科技发展有限公司提供。

1.2.5 治疗方案 (1) 治疗组分为高、 低 2 个剂量。 高剂量组: 高剂量风叶咳喘平合剂20 mL, 1 天 3 次； 低剂 量 组: 风 叶 咳喘 平 合 剂10 mL+风叶咳喘平合剂安慰剂 10 mL,1 天 3 次。 (2) 对照组: 风叶咳喘平合剂 安慰剂 20 mL,1 天 3 次。 由上海尚宗中医药科技发展有限公司提供,山东大陆药业有限公司生产。生产批号 120417； 疗程均为7 d。

1.3 观察指标 (1) 一般指标 治疗前、 治疗后详细观察并记录患者的症状、 体征。 (2) 安全性指标 治疗前、治疗后各检查血、尿常规、肝肾功能、心电图、胸片1次。治疗过程中观察患者有关不良反应。 (3) 疗效指标 咳嗽消失率、 疾病疗效变化、中医证候疗效、咳嗽症状积分、咳嗽视觉量表积分。

1.4 疗效指标评价标准 (1) 咳嗽消失率 观察治疗后咳嗽完全缓解的比例。 (2) 咳嗽症状积分 由患者每天根据自 己 前 24 h的咳 嗽 症状, 对照计分表进行判断及记录为总分值=日间计分+夜间计分。 比较治疗前后咳嗽症状积分的改变。 (3)咳嗽视觉量表积分 比较治疗前后咳嗽视觉量表积分的改变。 (4) 疾病疗效判断标准 临床控制:咳、痰、发热、肺部啰音恢复正常；显效:咳、痰、发热、肺部啰音显著减轻；有效:咳、痰、发热、肺部啰音有减轻,但程度不如显效者；无效:咳、 痰、 发热、 肺部啰音无改变或加重。 (5) 中医证候疗效判定标准 痊愈:中医临床症状、体征消失或基本消失, 证候积分减少≥95%； 显效: 中医临床症状、体征明显改善,证候积分减少≥70%； 有效: 中医临床症状、 体征均有好转, 证候积分减少≥30%； 无效: 中医临床症状、 体征, 证候积分减少不足 30%。 注: 计算公式 (尼莫地平法) 为: ［(治疗前积分 -治疗后积分) ÷治疗前积分］ ×100%。

1.5 统计学处理 由上海中医药大学临床研究中心负责 数 据 统 计 分 析。 采 用 全 分 析 集 人 群 (full analysis set,FAS)、 符 合 方 案 人 群 (per-protocol set,PP) 和 安 全 性 人 群 (safety set,SS)。 采 用SAS 9.2 软件进行数据分析。 所有的统计检验均采用双侧检验,P值小于或等于 0.05 将被认为所检验的差别有统计意义。

1.6 伦理学审查 试验方案获得研究负责单位上海中医药大学附属龙华医院药品临床试验研究基地伦理委员会批准。

2 结果

2.1 一般情况 共入组 240 例, 因各种原因脱落或剔除者 6 例。 全分析集 234 例, 高剂量组 78 例,低剂量组 79 例, 对 照 组 77 例； 符合方 案 集 219例, 高剂量组 72 例, 低剂量组 73 例, 对照组 74例； 安全性数据集 234 例, 高剂量组 78 例, 低剂量组 79 例, 对照组 77 例。 高剂量组男性 34 例,女性 44 例, 年龄 (44.47 ±14.14) 岁；低剂量组男性 32 例, 女 性 47 例, 年龄 (39.77 ±13.30)岁； 对 照 组 男 性 29 例, 女 性 48 例, 年 龄(38.88 ±12.96) 岁。 各组在性别、 年龄、 病程、既往史、病情程度、合并疾病等方面比较,差异无统计学意义 (P＞0.05), 具有可比性, 具体见表1、 表 2。

表1 各组性别基线比较 [例 （%）]Tab.1 Com parison of the sex baseline[n （ %） ]

表2 各组年龄病程基线比较 （）Tab.2 Comparison of the age and duration baseline（）

表2 各组年龄病程基线比较 （）Tab.2 Comparison of the age and duration baseline（）

病况 组别高剂量组 低剂量组 对照组 统计量 P值年龄(岁) 44.47 ±14.14 39.77 ±13.30 38.88 ±12.96 F值=3.87 0.022病程(d)6.40 6.00 5.89 Wilcoxon=0.80 0.669

2.2 疾病总体疗效比较 高剂量组与低剂量组总体疗效相似, 差异无统计学意义 (P＞0.05)； 高剂量组、低剂量组总体疗效均较优于对照组,差异有统计学意义 (P＜0.01), 见表3。

2.3 咳嗽消失 率 治 疗 7 d 后, 咳 嗽 消失率为高剂量组、低剂量组＞对照组,3组比较,差异有统计学意义 (P＜0.05)。 见表 4。

表3 各组疾病总体疗效比较Tab.3 Com parison of the overall effect of the disease in each group

表4 各组咳嗽消失率比较 [例 （%）]Tab.4 Com parison about the disappearance rate of cough in each group[n（%）]

2.4 咳嗽症状积分改善值 治疗前各组咳嗽症状积分比较, 差异无统计学意义 (P＞0.05)； 治疗后第3天:高剂量组咳嗽积分改善优于对照组,差异有统计学意义 (P＜0.01), 亦优于低剂量组,差异有统计学意义 (P＜0.05)； 低剂量组积分改善与对照组相比, 差异无统计学意义 (P＞0.05)。治疗后第7天:高剂量组咳嗽积分改善与对照组比较, 差异有统计学意义 (P＜0.01), 与低剂量组相比, 差异有统计学意义 (P＜0.05)； 低剂量组积分改善与对照组相比, 差异有统计学意义 (P＜0.05), 见表 5。

2.5 视觉量表积分改善值 治疗前各组视觉模拟评分比较, 差异无统计学意义 (P＞0.05)； 治疗后第3天:高剂量组咳嗽积分改善优于对照组、低剂量组, 差异有统计学意义 (P＜0.01)； 低剂量组积分改善与对照组相比,差异无统计学意义(P＞0.05)。 治疗后第7 天: 高剂量组咳嗽积分改善优于对照组、低剂量组,差异有统计学意义(P＜0.01)； 低剂量组积分改善与对照组相比较,差异有统计学意义 (P＜0.01), 见表 5。

表5 咳嗽症状积分和视觉量表积分改善值比较Tab.5 Comparison of the improvement of cough symptom score and visual scale integration

2.6 中医证候疗效比较 高剂量组、 低剂量组总有效率均明显高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.01)；高剂量组总有效率也高于低剂量组,差异有统计学意义 (P＜0.05)。 见表 6。

表6 中医证候疗效比较Tab.6 Com parison of the efficacy of TCM syndrome

2.7 安全性分析 用药后受试者生命体征平稳,部分病例出现实验室指标正常转异常现象。3组均无药物相关不良反应发生。

3 讨 论

随着人们对一咳嗽为主要疾病问题的一系列疾病群的认识,咳嗽严重程度及其客观评判工具也成为研究的一个热点。目前,咳嗽严重程度主要有以下5个方面的评价工具,各种评价方法尤其各自的优势和不足之处。 (1) 咳嗽症状积分, 患者每天根据自己的症状,对照积分表进行判断,操作方便,临床应用广泛,但其相对主观性较强,每级的界定不能严格区分,夜间症状积分主观性较强,不能准确地反映患者的咳嗽病情。 (2) 自我划线法,通过制作以分为刻度的 10 分线程度标尺,数值越大表示咳嗽程度越严重,患者自行划线,由划线部位得出患者咳嗽程度,方法更为简单,是反映咳嗽病情的主观指标。 (3) 生活质量问卷评价, 对长期咳嗽生活质量会造成不同程度的影响,既往缺乏专门针对咳嗽的生活质量问卷, 多参考 SGRQ综合问卷,但缺乏对咳嗽的针对性,而侧重于呼吸整体功能评价。 2002 年,French 等［4］首 先 建 立了 咳 嗽生 活 质量问卷 表 (cough specific quality of life questionnaire,CQLQ), 对咳嗽进行临床评价, 包括生理、 心理等 6 个领域的 28 个项目。 Birring也建立了 咳 嗽 问 卷 表 (leicester cough questionnaire, LCQ), 包括咳嗽对生理、 心理及社会影响 3 个方面, 内有 19 个项目, 可算出总分值。 LCQ总分与咳嗽症状积分有很好的相关性,与咳嗽敏感性也有较好的相关性。 LCQ重复性比较好, 适宜于对治疗效果的监测［5］。 (4) 咳 嗽 频率监测, 客观记录病人的咳嗽频率及剧烈程度是判断咳嗽病情及疗效的理想方法。咳嗽的次数可以记录、持续时间、密度、 时相 、 深 度 等 都 可 以 测 定［6-7］。 随 着 微 电 子 技术和电脑技术的发展,国外已研制成功能够准确记录患者咳嗽的便携式频率监测仪,但价格极为昂贵。 (5) 气道炎症的评估, 无论咳嗽的起始因素是什么,气道均存在一定的炎症反应。通过纤维支气管镜对支气管进行黏膜活检和肺泡灌洗,可以直接获得气道炎症的病理学证据。而近年发展起来的诱导痰检测因其无创的优点也得到广泛应用,其通过对高渗盐水诱导后咳出的痰液进行细胞分类检测, 同样可以反映气道炎症的状况［8］。 另外, 针对咳嗽的激发试验方法仍未统一,各地区、各中心采用的激发药物、激发过程各异,导致试验结果比较起来相对困难［9］。

风叶咳喘平合剂是邹学熹教授根据肺失宣降是咳嗽之总病机,痰为其病理产物,结合肺为娇脏,喜润恶燥之特点,经三十余年不断探索,在众多治疗咳喘的方药中,筛选总结出治疗咳喘之经验方。方中以矮地茶、枇杷叶为君药,清宣肺气,止咳祛痰；臣以麻黄、薄荷、苦杏仁宣达皮毛,肃降肺气,以止咳平喘；陈皮、竹茹清降肺胃之气,和中化痰,蠲除水饮；佐以鱼腥草清解肺热；使以炙甘草,调和诸药。统观全方,寒温并用,辛凉清润,宣降肺气而无攻伐之过,达到清宣肺气,止咳、祛痰、平喘之功。凡因邪气侵袭,毛窍不利,肺气因而壅遏化热,表寒束于外,邪热炽于内,则形成“表寒里热” 之咳嗽痰喘, 类似 《伤寒论》 麻黄杏仁甘草石膏汤证,本品亦能收良效。本研究结果显示,在疾病总体疗效、中医证候疗效改善方面,高、低剂量组均优于安慰剂组,高剂量优于低剂量组,提示风叶咳喘平合剂高、低剂量均能缓解患者总体临床症状,表明风叶咳喘平合剂具有明确的治疗作用。在咳嗽消失率方面,研究结果显示,咳嗽消失率从高到低依次为高剂量组、低剂量组、安慰剂组,3组相比具有明显差异。咳嗽症状积分、咳嗽视觉量表积分是将患者对咳嗽的直观感觉和语言描述量化为具体数字以评估其严重程度的方法,具有良好的 可 靠 性 和 对 治 疗 的 反 应 性［3-4］。 本 研 究 发现,治疗后低剂量组、对照组咳嗽积分、咳嗽视觉量表积分均较明显高于高剂量组,对照组则均较明显高于低剂量组,具有显著性差异。研究结果表明,高剂量、低剂量风叶咳喘平合剂均能明显缓解咳嗽症状、减轻咳嗽严重程度,其中高剂量风叶咳喘平合剂改善咳嗽症状效果优于低剂量,缩短咳嗽发作的时间。在临床试验过程中,用药后受试者生命体征平稳,部分患者出现实验室检测指标正常转异常现象,但各组均未发现有明显不良反应。

综上所述,风叶咳喘平合剂治疗急性支气管炎风热咳嗽证具有良好的疗效和安全性,为进一步开展的Ⅲ期临床试验提供了临床依据。

［ 1 ］ 邓伟吾.慢性咳嗽的诊断和治疗［J］.国外医学.呼吸系统分册,2005,25(1):70-72.

［ 2 ］ 赖克方.咳嗽严重度界定与咳嗽激发试验［J］.中国实用内科杂志,2006,26(1):15-17.

［3］ 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南 (2009 版) ( 二) ［J］.全科 医学 临床与 教育,2009, 66(11):573-575.

［ 4 ］ French C T,Irwin R S,Flet cher K E,et al.Evaluation of a cough specific quality-of-life questionnaire［ J］.Chest,2002, 121(4):1123-1131.

［ 5 ］ Birring S S,Prudon B,Carr A J,et al.Development of a symptom specific health statusmeasure for patients with chronic cough:Leicester Cough Questionnaire(LCQ) ［ J］ .Thorax, 2003,58(4):339-343.

［ 6 ］ Hsu JY,Stone R A,Logan-Sinclair R,et al.Coughing frequency in patients with persistent cough using a 24-hour ambulatory recorder［ J］.Eur Respir J,1994,7(7):1246-1253.

［ 7 ］ Chang A B,Phelan PD,Robertson C F,et al.Frequency and perception of cough severity［ J］ .J Paediatr Child Health, 2001,37(2):142-145.

［ 8 ］ Decalmer S C,Webster D,Kelsall A A,et al.Chronic cough:how do cough reflex sensitivity and subjective assessments correlate with objective cough counts during ambulatory monitoring［ J］ .Thorax,2007,62(4):329-34.

［9］ 陈如冲,赖克方,刘春丽.辣椒素咳嗽激发试验的开展及其安全性评价［J］.中华结核和呼吸杂志,2005,28(11): 15-17.

Random ized double-blind multi-center clinical trial to observe therapeutic effect of Fenye Kechuanping M ixture on acute bronchitis cough(w ind-heat affecting lung)

LU Zhen-hui1, ZHANG Hui-yong1, ZHANG Qiong2, YANG Pei-lan3, ZHANGWei4

(1.Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM,Shanghai 200032,China； 2.Xiyuan Hospital CACMS,Beijing 100091,China；3.Yueyang Hospitalof Integrated Chineseand Western Medicine Affiliated to ShanghaiUniversity of TCM,Shanghai200437,China； 4.Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM,Shanghai 201203,China)

AIM To investigate the clinical safety and efficacy of Fenye Kechuanping Mixture(Ardisiae japonicae Herba,Eriobotryae Folium,Ephedrae Herba,Armeniacae Semen amarum,Methae Herba,Citri reticulatae Pericarpium,bambusae in taenia Caulis,Houttuyniae Herba,Glycyrrhizae Radix et Rhizoma praeparata cum melle.)in the treatment for acute bronchitis cough(wind-heataffecting lung).METHODS Two hundred and thirty-three patients were divided into high-dose group(20 mL Fenye Kechuan Mixture),low dose group(10 mL Fenye Kechuanping Mixture and 10 mL placebo)and control group(20 mL placebo)adopting random,double blind,double dummy and placebo-controlled clinical tests.One treatmentcoursewas seven days and clinicalobservations were conducted.RESULTS (1)The overall effective rates of the high-dose group,low dose group and the control group were 98.7%,92.4%,and 64.9%in turn.(2)Cough disappearance rate of the high-dose group,low dose group and the control group were 48.7%,16.5%,and 11.7%,respectively.(3)The im-provement value of the cough symptom score and the visual scale integration in high group wasmore than that in the low group and the control group on the third and the sventh days of the treatment.(4)The efficacy of TCM syndrome of the high-dose group,the low dose group and the control group were 98.7%,89.9%,and 7.5%,respectively.All the differenceswere statistically significant(P＜0.01 and/or P＜0.05.The differences of adverse events and adverse reactions among the three groups were not significant(P＞0.05).CONCLUSION Fenye Kechuanping Mixture can effectively relieve symptoms of cough in patients with acute bronchitis and reduce the severity of their cough.

Fenye Kechuanping Mixture； acute bronchitis； cough；wind-heat affecting lung

R287

:A

:1001-1528(2014)06-1151-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.06.009

2014-03-07

上海市科委科技支撑计划项目 (12401900902)

鹿振辉 (1980—), 男, 主治医师, 医学硕士, 主要从事中医药防治肺系病、 外感热病的临床及基础研究。 Tel:(021) 64385700-1307,E-mail:tcmdoctorlu@163.com