青春期多囊卵巢综合征胰岛素抵抗及其与生殖内分泌代谢异常的相关性分析

2014-04-12刘畅张治芬

浙江医学 2014年2期

刘畅张治芬

刘畅张治芬

目的分别比较青春期多囊卵巢综合征（PCOS）与青春期健康人群、青春期PCOS胰岛素抵抗（IR）与非IR患者的生殖内分泌指标，认识青春期PCOS的IR及其与生殖内分泌代谢异常的相关性，为该疾病的早期诊断和治疗提供循证医学依据。方法青春期PCOS患者（青春期PCOS组）88例，青春期健康对照人群（对照组）87例，并根据胰岛素抵抗稳态模型指数（HOMA-IR）将青春期PCOS患者分为IR组（40例）和非IR组（48例）。测定LH、FSH、硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）、性激素结合蛋白（SHBG）、总睾酮（TT）、FBG、空腹胰岛素（FINS）、瘦素（LEP）和脂联素（ADPN）水平，并加以对照研究。结果（1）青春期PCOS组与对照组的比较：青春期PCOS组LH、LH/FSH、DHEAS、TT、FAI、FINS、HOMA-IR、LEP均明显高于对照组，SHBG明显低于对照组，两组间FBG、ADPN未见有统计学差异。（2）青春期PCOS IR组与非IR组的比较：IR组LH明显低于非IR组，而DHEAS、FAI均明显高于非IR组，两组间LH/FSH、TT无统计学差异。IR组SHBG明显低于非IR组，且SHBG与BMI（r=-0．31，P＜0．05）、血DHEAS（r=-0．225，P＜0．05）均呈明显负相关。IR组FINS、FBG、HOMA-IR均明显高于非IR组，且FBG与BMI呈明显正相关（r=0．348，P＜0．05）。IR组LEP水平明显高于非IR组，而ADPN明显低于非IR组，且LEP水平与BMI呈明显正相关（r=0．605，P＜0．05），ADPN水平与BMI呈明显负相关（r=-0．418，P＜0．05）。结论PCOS在青春期即出现不同程度的胰岛素敏感性下降，IR发病率增高，并与高雄激素血症、肥胖相互作用，形成内分泌代谢的恶性循环，促进PCOS疾病进展，使得代谢综合征等远期并发症风险增高。脂肪因子ADPN和LEP或可成为机体胰岛素敏感性的预测指标，但还需进一步大样本研究。

青春期多囊卵巢综合征胰岛素抵抗高雄激素血症脂肪因子

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种常见的妇科内分泌紊乱性疾病，病因及临床表现具有高度异质性。PCOS多发病于青春期，易合并代谢紊乱，其对健康的影响远超出生殖轴紊乱本身，还可引起代谢失调,如腹型肥胖、血脂失调、糖尿病、高血压等代谢综合征所表现的特征。大量研究证实胰岛素抵抗（IR）与PCOS间存在密切关系，近50%～60%PCOS患者存在IR[1]。IR与高胰岛素血症作为PCOS主要病理生理改变之一，可能在PCOS的发生、发展中起关键作用。笔者通过观察青春期PCOS患者与青春期健康体检者、青春期PCOS IR组与非IR组的生殖内分泌代谢的差异，探讨青春期PCOS IR及其与生殖内分泌代谢异常的相关性，为疾病的早期诊断和早期干预提供循证医学依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料收集2009-01—2010-10在我院妇科就诊的青春期PCOS患者88例（青春期PCOS组），年龄15～19（16.78±1.30）岁。纳入标准：近3个月未服用避孕药或其他影响性激素水平及糖脂代谢的药物。PCOS诊断标准参照2003年ESHRE/ASRM鹿特丹会议标准[2]。依据稳态模型指数（homeostasis model of assessment for insulin resistence index，HOMA-IR）[3]将青春期PCOS组分为IR组（HOMA-IR≥2.69）40例，年龄15～18（16.34± 1.10）岁；非IR组（HOMA-IR＜2.69）48例，年龄15～19（16.84±1.40）岁；两组间年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。选择同期我院体检中心的青春期健康女性87例作为对照组，年龄15～20（16.52±1.20）岁。对照组纳入标准：排除妇科及全身疾病，在静脉采血前3个月内未服用避孕药或其他影响性激素水平及糖脂代谢的药物。青春期PCOS组与对照组年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法 PCOS患者门诊时完整记录病例，对照组通过调查问卷了解个人基本资料及月经史。肥胖诊断标准参照世界卫生组织（WHO）2000年国际肥胖特别工作组提出的亚太地区标准：BMI≥25为肥胖。在正常月经周期第2～4天或PCOS患者闭经期B超检查未见优势卵泡时，禁食12h，取清晨空腹静脉血，离心分离血清两份，一份测定LH、FSH、总睾酮（TT）、FBG、超敏胰岛素（FINS）；另一份血清冻存于-80℃条件下待测硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）、性激素结合蛋白（SHBG）、瘦素（LEP）、脂联素（ADPN）。

血清LH、FSH、TT、DHEAS、SHBG采用西门子IMMULITE2000全自动化学发光免疫分析仪测定，试剂购自深圳莱伯克生物科技有限公司，批间和批内变异系数均＜5%。FBG采用日立7170全自动生化分析仪及其配套试剂测定，批间和批内变异系数均＜5%；FINS采用西门子ADVIA CENTAUR全自动化学免疫分析仪及其配套试剂测定，批间和批内变异系数均＜5%。血清LEP、ADPN采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定，试剂购自深圳莱伯克生物科技有限公司，批间和批内CV均＜5%。采用游离睾酮指数（free androgen index，FAI）评价体内雄激素生物学活性的高低，FAI≥3.32定为高雄激素血症[4]。

1.3 统计学处理采用SPSS 17.0统计软件，计量资料采用表示，两组间比较如方差齐则应用独立样本t检验，方差不齐则采用t′检验。计数资料组间比较采用χ2检验，数据间相关性采用Pearson相关分析。

2 结果

2.1 青春期PCOS组与对照组各项指标比较见表1。

表1 青春期PCOS组与对照组各项指标的比较

由表1可见，青春期PCOS组LH、LH/FSH、DHEAS、TT、FAI、FINS、HOMA-IR、LEP均明显高于对照组，SHBG明显低于对照组，两组间FBG、ADPN未见有统计学差异。

2.2 青春期PCOS IR组与非IR组各项指标的比较见表2。

由表2可见，IR组LH明显低于非IR组，而DHEAS、FAI均明显高于非IR组，两组间LH/FSH、TT无统计学差异。IR组SHBG明显低于非IR组，且SHBG与BMI（r=-0.31，P＜0.05）、血DHEAS（r=-0.225，P＜0.05）均呈明显负相关。IR组FINS、FBG、HOMA-IR均明显高于非IR组，且FBG与BMI呈明显正相关（r=0.348，P＜0.05）。IR组LEP水平明显高于非IR组，而ADPN明显低于非IR组，且LEP水平与BMI呈明显正相关（r=0.605，P＜0.05），ADPN水平与BMI呈明显负相关（r=-0.418，P＜0.05）。

3 讨论

现阶段采用青春期和成年PCOS诊断标准完全相同，但是由于青春期发育过程中生理性不规则排卵、IR、高雄激素血症及多囊卵巢的形态学特点与PCOS的临床特征十分相似，常使青春期PCOS不易及时发现，造成诊断和治疗的延误。本文青春期PCOS患者虽然FBG与对照组无明显差异，但已出现FINS及HOMA-IR的升高，而在青春期PCOS IR组FBG、FINS均明显高于非IR组，可见PCOS患者在青春期就已出现胰岛素敏感性下降及胰岛素水平升高，而伴随胰岛素敏感性的下降，其血糖呈上升趋势，甚至远期将发展为糖尿病。作为贯穿PCOS疾病进展的主要病理生理变化之一，IR与其生殖内分泌代谢异常之间的联系密切。

3.1 青春期PCOS患者生殖内分泌特征本资料显示，青春期PCOS组中76.1%检测出高雄激素血症，且青春期PCOS组TT、FAI、DHEAS水平均较青春期健康对照组明显增高，可见青春期PCOS患者雄激素的分泌能力及活性明显增强。高雄激素大多来源于卵巢，部分可来自肾上腺。

卵巢来源的雄激素主要由卵泡膜细胞、卵泡膜黄体细胞合成，其合成主要受LH调节，LH与卵泡膜细胞上的受体结合，激活雄激素合成酶的活性，促进雄激素的合成。另外，雌激素、促性腺激素释放激素（GnRH）和一些细胞生长因子也有局部调节的作用。卵巢合成的过多雄激素在外周组织转化为雌酮，雌酮又刺激垂体，使垂体对下丘脑分泌的GnRH敏感性增强，LH分泌过多，后者刺激卵泡膜细胞和间质细胞分泌过多雄激素。另一方面，雄激素过高还可通过降低肝脏对胰岛素的降解，减少外周组织对胰岛素的结合与降解，降低胰岛素介导的葡萄糖的转运及糖原的合成，提高血清游离脂肪酸浓度等，导致外周组织对胰岛素敏感性降低，加重IR。

DHEAS是脱氢表雄酮的硫酸盐形式，95%来自于肾上腺皮质，可用于评价肾上腺来源的雄激素水平。大量研究表明青春期开始前，肾上腺功能初现时，由于关键酶p450-17α酶，特别是C17、C20裂解酶的活性被激活，促使肾上腺分泌更多的雄激素[5]，而青春期后随着年龄的增长，下丘脑释放GnRH和促皮质素释放激素减少，导致性腺和肾上腺释放雄激素减少，从而缓解卵巢多囊样状态，诱发自发排卵。故健康女性在青春期亦会出现一过性卵巢多囊表现或DHEAS升高，但随着年龄的增长而趋于正常化。本组资料显示青春期PCOS患者DHEAS水平明显高于对照组，表明肾上腺来源的雄激素可能参与了PCOS的发生和发展。

本文还显示青春期PCOS IR组DHEAS水平明显高于非IR组，推测IR促使肾上腺对ACTH的敏感性增加，分泌DHEAS增多。而升高的DHEAS能够诱发卵泡闭锁及囊状扩张，在卵泡细胞内可能经Δ5途径促进睾酮的合成，使血睾酮水平升高，促进多囊卵巢的形成并加重高雄激素血症。近年来的研究还表明，高胰岛素血症和高雄激素血症能协同放大LH的作用，使卵泡成熟受阻和未成熟卵泡黄体素化，引起PCOS患者月经失调、排卵障碍[6]。目前临床在PCOS治疗上，达英-35是使用最多的药物，因为其在调整月经和保护子宫内膜的同时，还有抗肾上腺来源雄激素的作用，并能降低靶器官雄激素受体的敏感性，故具有更好的抗雄激素效果。

表2 青春期PCOS IR组与非IR组各项指标的比较

本资料显示，青春期PCOS者体内SHBG水平明显降低，且与BMI呈明显负相关，表明随着体内脂肪蓄积增多，SHBG水平逐渐下降，导致游离雄激素水平升高，从而使高雄体征发生率增加。本资料中青春期PCOS IR患者SHBG水平明显低于非IR组，且SHBG与DHEAS水平呈明显负相关。推测当胰岛素敏感性降低时，胰岛素代偿性分泌增加，高水平的胰岛素在促进肾上腺合成DHEAS的同时，抑制肝脏合成SHBG，从而使血DHEAS水平升高、SHBG水平降低。因此，当青春期PCOS合并IR时，由于高胰岛素血症促进卵巢和肾上腺合成雄激素、抑制肝脏合成SHBG，从而使雄激素合成增多、生物活性增高，另一方面高雄血症可降低肝脏对胰岛素的降解及外周敏感性，从而加重IR，形成高胰岛素、高雄激素血症及低SHBG间的恶性循环。

3.2 青春期PCOS患者脂肪因子水平本资料中ADPN与BMI呈明显负相关性，即随着BMI的增加，脂肪蓄积增多，ADPN呈下降趋势，而脂肪蓄积可加重IR和高胰岛素血症，Goldfine等[7]认为ADPN水平降低是肥胖导致IR的关键因素。本资料亦显示青春期PCOS IR组ADPN较非IR组明显减少，这与Xita等[8]的研究结果相符。Kubota等[9]的动物实验证实ADPN能拮抗IR，补充外源性ADPN可使IR和β细胞脱颗粒现象减轻，认为正常浓度的ADPN可抑制糖异生，维持血糖正常而不伴胰岛素水平升高，而当机体对胰岛素敏感性降低，出现IR后，作为IR保护因子的ADPN水平首先降低。但ADPN参与胰岛素敏感性调节的具体机制尚不清楚，是否可作为IR的预测指标尚无定论。

LEP具有对下丘脑-垂体-卵巢轴中枢调节和外周调节两种作用。下丘脑和外周组织均有LEP受体存在。在中枢，LEP通过调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能影响性激素的合成和分泌，并抑制下丘脑神经肽Y（NPY）的基因表达及其分泌，解除NPY对LH的抑制作用，使LH大量释放，刺激卵泡膜细胞及间质细胞增生，产生过多的雄激素。在外周，卵泡液内高浓度LEP干扰优势卵泡和卵母细胞的成熟，抑制排卵。血中高浓度的LEP作用于颗粒细胞，抑制芳香化酶活性，阻止雄激素向雌激素转化，使血雄激素水平升高。此外，LEP还可能通过能量代谢途径，导致IR形成而参与PCOS的发病。

本资料中青春期PCOS组较对照组、青春期PCOS IR组较非IR组LEP水平均明显升高，且其水平与BMI呈明显正相关。正常情况下，LEP可抑制下丘脑的体质量调节中枢合成和释放NPY，通过增加能量消耗和减少食物摄入，参与热调节及能量平衡，实现其对体质量的调节作用。胰岛素促进LEP分泌，而LEP又反过来抑制胰岛原基因表达或通过中枢抑制NPY的间接途径减少胰岛素的分泌，两者维持动态平衡。超重或肥胖的PCOS患者体内堆积的脂肪，分泌LEP增多。长期的高LEP环境使胰岛β细胞受体对LEP敏感性降低，从而无法抑制胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，打破了胰岛素-LEP的动态平衡。长期高胰岛素血症又导致脂肪蓄积增多，LEP水平进一步升高。部分学者认为，高胰岛素虽可升高LEP，但异常增高的胰岛素也可干扰LEP受体后信号传递，使LEP的生物活性下降，因而无法抑制胰岛素的分泌，导致高胰岛素血症[10]。

PCOS在青春期即出现不同程度的胰岛素敏感性下降，IR发病率增高，并与高雄激素血症、肥胖相互作用，形成内分泌代谢的恶性循环，促进PCOS疾病进展，使得代谢综合征等远期并发症风险增高。脂肪因子ADPN和LEP或可成为机体胰岛素敏感性的预测指标，但还需进一步大样本研究。早期认识青春期PCOS的内分泌代谢特征，有助于早期预测和诊断青春期PCOS及IR，并进行合理干预阻断内分泌及代谢的恶性循环，以阻断PCOS的发展，预防远期并发症的发生。

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Endocrinal abnormalities in adolescents with polycystic ovary syndrome

Objective To investigate the endocrinal abnormalities of adolescent polycystic ovary syndrome(PCOS)with or without insulin resistance(IR)．MethodsEighty eight adolescent patients with polycystic ovary syndrome(PCOS group),including 40 cases with IR and 48 cases without IR,and 87 healthy women(control group)were enrolled in the study．The serum endocrine levels were measured and their relationships with homeostasis model of assessment for insulin resistance(HOMA-IR) were analyzed．ResultsCompared to control group,PCOS group had a higher levels of 1uteinizing hormone (LH),luteinizing hormone/follicle stimulating hormone ratio(LH/FSH ratio),dehydroepiandrosterone sulfate(DHEAS),total testosterone(TT)and free androgen index(FAI),but a lower level of the sex hormone binding globulin(SHBG)．There was a significant difference in serum fasting insulin(FINS)and HOMA-IR levels,but no difference in serum fasting blood-glucose(FBG)between adolescent PCOS and control groups．The adolescent PCOS group had a higher level of leptin,but there was no difference in adiponectin level between two groups．The DHEAS and FAI levels in IR group of PCOS patients were higher,while SHBG and LH levels were lower than those in non-IR group．The serum SHBG level was negatively correlated with BMI(r=-0．31,P＜0．05)and serum DHEAS level (r=-0．225,P＜0．05)in adolescent patients with PCOS．There were no significant differences in TT and LH/FSH ratio between two groups．The IR group had a higher levels of FINS,FBG and HOMA-IR．The FBG level was positively correlated with BMI (r=-0．348,P＜0．05)．The leptin level was significantly higher and adiponectin level was lower in IR group than those in non-IR group．The adiponectin level was negatively correlated with BMI(r=-0．418,P＜0．05);while the leptin level was positively correlat-ed with BMI(r=0．605,P＜0．05)．ConclusionThe PCOS patients have decreased insulin sensitivity with various degrees and increased incidence of IR．IR is reciprocally correlated with hyperandrogenism and obesity,forming a vicious cycle of endocrinal metabolism and a higher risk of long-term complications．The adiponectin and leptin might be a predictive index for insulin resistance,which need to be confirmed by further study．

Adolescence Polycystic ovary syndrome Insulin resistence Hperandrogenism Adipokine