康复新液联合泮托拉唑治疗消化性溃疡疗效及安全性的系统评价

刘 辽， 杨代喜， 蒋 丹， 范 瑾

（1.德阳市旌阳区中医院， 四川 德阳 618000； 2.四川省妇女儿童医院， 四川 成都 610031）

康复新液联合泮托拉唑治疗消化性溃疡疗效及安全性的系统评价

刘 辽1， 杨代喜1， 蒋 丹2， 范 瑾2

（1.德阳市旌阳区中医院， 四川 德阳 618000； 2.四川省妇女儿童医院， 四川 成都 610031）

目的 系统评价康复新液联合泮托拉唑治疗消化 性溃疡的疗效及安全性。 方法 计算机检索 Cochrane library、PubMed、 EMBase、 CNKI、 万方及 VIP数据库中所有康复新液联合泮托拉唑治疗消化性溃疡疗效及安全性的随机对照研究， 按照纳入和排除标准筛选文献、 提取资料， 并依据 Cochrane Handbook 5.1 的质量评价标准评价纳入研究的方法学质量后， 用 RevMan 5.1 软件进行 Meta分析。 结果 共纳入 9 个随机对照试验， 合计 913 例患者。 Meta分析结果显示： 康复新液联合泮托拉唑与泮托拉唑比较， 对幽门螺旋杆菌根除率来说， 两组差异无统计学意义 （P=0.36）； 而康复新液联合泮托拉唑在提高溃疡愈合率、溃疡总有效率、临床症状积分、临床总有效率、溃疡复发率方面明显优于泮托拉唑。 在不良反应发生率方面差异无显著性 （P=0.84）。 结论 现有证据表明， 对于消化性溃疡的治疗， 康复新液联合泮托拉唑优于泮托拉唑。但受纳入研究的质量影响，上述结论尚需高质量的临床试验进一步证实。

康复新液； 泮托拉唑； 消化性溃疡； 系统评价； Meta分析； 随机对照试验

消化性溃疡 （peptic ulcer， PU）， 主要指胃溃疡 （gastric ulcer， GU） 和十二指肠溃疡 （ dundenal ulcer， DU）， 其发病机制较为复杂， 概括为胃、十二指肠黏膜攻击因子和黏膜自身防御-修复因子之间失衡所致。攻击因子有：胃酸、胃蛋白酶、幽门螺旋杆菌、非甾体消炎药、酒精，各种应激因素等。防御因子有胃黏膜屏障、黏液、黏膜的血流、细胞更新、内源性前列腺素、上皮生长因子等。其中与消化性溃疡关系最大的是幽门螺旋杆菌 （Helicobacter pylori， Hp） 感染， 近 20 年的研 究和临床资料充分证明了幽门螺旋杆菌感染是消化性溃疡的主要病因，但最终溃疡的形成均由于胃酸和胃蛋白酶 自 身 消 化 所 致［1］。 几 乎 所 有 的 消 化 性 溃 疡（恶性溃疡除外） 都可经药物治愈。其中对单纯的溃疡来说，作用于壁细胞的抗胃酸分泌药和防御因子增强药已成为治疗的主要药物；而对由幽门螺杆菌 （Hp） 感染引起的消化性溃疡， 则必须同时应用抗 Hp 药物［2］。

泮托拉唑是新型质子泵抑制药，主要药理作用是通过特异性的抑制胃壁细胞的 H+/K+-ATP酶，抑制胃酸的分泌， 应用于临床治疗 PU， 已取得很好的疗效［3］。 泮托拉唑对细胞色素 P450 依赖性酶的抑制作用较弱，对通过该酶代谢的其他合用药物影响较小。因此，从药物相互作用方面考虑，泮托拉唑联合其他药物更安全［4］。 康复新为美洲大蠊干燥虫体的乙醇提取物制成的溶液，其作用机制为： （1） 促进肉芽组织生长：能显著促进肉芽组织生长，促进血管新生，加速坏死组织脱落，迅速修复各类溃疡及创伤创面； （2） 抗炎、 消除炎性水肿：有动物实验表明其可抑制组胺所致小鼠皮内色素渗出和抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀； （3）提高机体免疫功能：能提高巨噬细胞的吞噬能力，提高淋巴细胞及血清溶菌酶的活性，调节机体的生理平衡。消化性溃疡中医病机学认为可能与脾胃受阻，湿热蕴结，气血郁滞，腐肉生疮有关。因此康复新能迅速缓解临床症状，提高溃疡基底部微循环，促进溃疡愈合，缩短愈合疗程，减少和预防溃疡复发［5］。 林青等也通过研究提供了康复新液治疗消化性溃疡的实验依据［6］。 理论上， 康复新液联合泮托拉唑可以提高治疗消化性溃疡的疗效，因此， 本研究采用 Cochrane系统评价方法收集已发表的临床对照试验进行系统评价，为康复新液联合泮托拉唑治疗是否优于单一泮托拉唑治疗提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究对象 消化性溃疡患者。

1.1.2 研究设计 随机对照试验。

1.1.3 干预措施 对照组接受泮托拉唑标准三联疗法，治疗组接受康复新液联合与对照组相同的三联疗法治疗；对照组接受泮托拉唑治疗，治疗组接受康复新液联合泮托拉唑治疗；给药时间、疗程、剂量等不限。

1.1.4 结局指标 溃疡愈合率、 溃疡总有效率、临床症状改善积分、临床总有效率、复发率、Hp根除率、不良反应。

排除研究对象为消化性溃疡伴随其他疾病，重复检出或发表的文献，治疗组干预措施同时使用了其他非药物治疗。

1.2 检索策略 计算机检索 PubMed、 EMBase、Cochrane library、 万方数据库 （ wanfang） 、 中国期刊全文数据库 （CNKI）、 中文科技期刊全文数据库（VIP）。 所有数据库均检索至2013 年 5 月 1 日， 浏览文献题目、摘要、关键词或全文，根据纳入标准纳入合格文献。 检索词或者主题词为 “康复新”、“泮托拉唑”、 “潘托拉唑” “消化性溃疡”、 “Kangfuxin”、 “Pantoprazole”、 “Peptic Ulcer”。

1.3 资料提取与质量评价 由两名评价员独立筛选文献和评价文献质量，并交叉核对，如有分歧讨论解决或交第三方裁决。 按照 Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0.1 推荐的质量评价标准：包括以下方面：①随机序列的产生；②隐蔽分组；③盲法；④ 数据结果的完整性；⑤选择性研究报告结果。针对每一个研究， 对上述6 条作出 “是” （低度偏倚）、 “否” （高度偏倚）和 “不清楚” （缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的评价［7］。

1.4 统计学处理 采用 Cochrane协作网提供的RevMan 5.1 软件进行 Meta分析。 首先对各研究进行异质性检验， 以 P＜0.1 为检验水准。当各研究间无统计学异质性时采用固定效应模型；如各研究间存在统计学异质性时尽可能找出异质性的来源，如不存在临床或方法学异质性，则采用随机效应模型进行合并分析。连续变量采用加权均数差（WMD）或标准化均数差 （SMD）， 分类变量采用比值比 （OR） 或相对危险度 （RR） 表示， 两者效应量均用 95%CI表示， P≤0.05 认为差异有统计学意义。若纳入样本量≤1， 则只做一般的统计学描述。

2 结果

2.1 检索结果 按检索策略和资料收集方法，共检索到相关文献 40 篇，其中 PubMed、 EMBase、Cochrane library未查阅到相关文献， 万方数据库共查阅到相关文献 15 篇、 中国期刊全文数据库（CNKI）共查阅到相关文献 14 篇、 中文科技期刊全文数据库 （VIP） 共查阅到相关文献 11 篇， 经阅读文题、摘要后，排除重复文献及与纳入标准不符合的文献， 初检共获得 11篇文献， 经仔细阅读全文，又排除2篇重复发表的文献，最终纳入9篇中文文献［8-16］， 共计 913 例受试者。

2.2 纳入研究的基本特征 具体见表1。

2.3 纳入研究的方法学质量评价 所纳入的 9 篇文献均是随机对照试验或平行设计的对照试验，1篇文献描述了随机方法为按入院顺序［14］， 其余 8篇均未描述随机方法，所有文献均未描述分配隐藏的实施情况、 是否采用了盲法及失访/退出情况，产生偏移的风险较高。 具体见表2。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Basic situation of included studies

2.4 溃疡愈合率 共纳入 8 个［8-10，12-16］试验， 按泮托拉唑3联用法或单联用法分为2个亚组。

2.4.1 康复新液 +泮托拉唑 3 联疗法对比泮托拉唑 3 联疗法 共纳入 5 个［8-10，13，16］试验。 Meta分析结果显示两组在内镜下观察到的溃疡愈合率方面差异有 统 计 学 意 义 ［ OR=4.15， 95%CI（ 2.81， 6.12）］， 联合组优于对照组 （见图1）。

2.4.2 康复新液 +泮托拉唑单联疗法对比泮托拉唑单联疗法 共 纳 入 3 个 试验［13-15］。 Meta分 析 结果显示两组在内镜下观察到的溃疡愈合率方面差异有 统 计 学 意 义 ［OR=4.14， 95%CI（ 2.27，7.55）］， 联合组优于对照组。 （见图1）。

表2 纳入研究的方法学质量评价Tab.2 M ethodological quality of included studies

图 1 联合组与对照组治疗溃疡愈合率比较的 Meta 分析Fig.1 M eta-analysis of ulcer healing rate of combined group vs.control group

2.5 溃疡总有效 率 共 纳 入 9 个 试 验［8-15］， 按 泮托拉唑3联用法或单联用法分为2个亚组。

2.5.1 康复新液 +泮托拉唑 3 联疗法对比泮托拉唑 3 联疗法 共纳入 5 个试验［8-12，16］。Meta分析结果显示两组在内镜下观察到的溃疡总有效率方面差异有 统 计 学 意 义 ［ OR=4.56， 95%CI（ 2.49，8.35）］， 联合组优于对照组 （见图2）。

2.5.2 康复新液 +泮托拉唑单联疗法对比泮托拉唑单联疗法 共纳 入 3 个 试验［13-15］。 Meta分 析 结果显示两组在内镜下观察到的溃疡愈合率方面差异有统 计 学 意 义 ［ OR=22.13， 95%CI（ 5.43，90.20）］， 联合组优于对照组 （见图2）。

2.6 临 床 症 状 改 善 积 分 共 纳 入 2 个 试 验［8-9］。Meta分析结果显示两组临床症状改善方面差异有统计学意义 ［WMD=-1.08， 95%CI（ -1.61，-0.54）］， 联合组优于对照组 （见图3）。

2.7 临床总有效率 共纳入 4 个 试 验［10-11，13，15-16］，按泮托拉唑3联用法或单联用法分为2个亚组。

2.7.1 康复新液 +泮托拉唑 3 联疗法对比泮托拉唑 3 联疗法 共纳入 2 个试验［10-11］。 Meta分 析 结果显示联合组与对照组在临床总有效率方面差异有统 计 学 意 义 ［ OR=5.99，95%CI（ 2.35，15.26）］， 联合组优于对照组 （见图4）。

2.7.2 康复新液 +泮托拉唑单联疗法对比泮托拉唑单联疗法 共纳入 2 个试验［13，15］。 Meta分析结果显示联合组与对照组在临床总有效率方面差异无统计学意义 ［OR=2.23， 95%CI（0.78， 6.35）］（见图4）。

2.8 Hp 根除 率 共 纳 入 5 个试验［8-10，12，16］。 Meta分析结果显示联合组与对照组在Hp根除率方面差异无 统 计 学 意 义 ［ OR=1.32， 95%CI（ 0.81，2.14）］ （见图 5）。

2.9 溃疡 复 发 率 共 纳 入 4 个 试 验［8-10，12］。 Meta分析结果显示联合组与对照组在Hp根除率方面差异有 统 计 学 意 义 ［ OR=0.39， 95%CI（ 0.25，0.61）］ （见图 6）。

图 2 联合组与对照组治疗溃疡总有效率比较的 M eta 分析Fig.2 M eta-analysis of total ulcer effective rate of combined group vs.control group

图 3 联合组与对照组的临床症状改善积分比较的 M eta 分析Fig.3 M eta-analysis of clinical sym ptom s im provement score of combined group vs.control group

图 4 联合组与对照组的临床总有效率比较的 Meta 分析Fig.4 M eta-analysis of clinical efficacy rate of combined group vs. control group

2.10 不良反应 除文献 ［8-9， 16］ 外，其余文献均报道了不良反应发生情况。对文献进行合并并作异质性检验， 进行 Meta分析，绘制森林图。 结果表明两组不良反应发生率无显著性差异，各文献中报道的不良反应发生情况多数为恶心、食欲减退、便秘、腹泻等， 但均有良好的耐受性 （见图7）。

图 5 联合组与对照组的 Hp根除率比较的 M eta 分析Fig.5 M eta-analysis of Hp eradication rate of combined group vs. control group

图 6 联合组与对照组的溃疡复发率比较的 M eta 分析Fig.6 M eta-analysis of ulcer recurrence rate of combined group vs. control group

图 7 联合组与对照组的不良反应发生率比较的 Meta 分析Fig.7 M eta-analysis of adverse reaction rate of combined group vs. control group

3 讨论

3.1 Meta分析结论 有研究［17］认为中西医结合治疗消化性溃疡可加速溃疡急性期的愈合，提高溃疡的愈合率，提高Hp的根除率， 显著提高消化性溃疡的愈合质量，减少西药的耐药性及不良反应，减少溃疡的复发率。本次系统评价结果显示，康复新液联合泮托拉唑三联组和康复新液联合泮托拉唑单用组在分别改善消化性溃疡的愈合率、溃疡总有效率、溃疡复发率及改善临床症状积分、提高临床总有效率上有一定优势。但尚需更多高质量的随机双盲对照试验来进一步证实康复新液联合泮托拉唑治疗消化性溃疡的优势。 在 Hp根除率方面，康复新具有加速溃疡创面及早期修复的功能，并且能预防溃疡的复发， 但其并不影响 Hp 的清除［9］， 本研究也得出了联用康复新液和泮托拉唑与单用泮托拉唑在Hp的清除率方面比较，未见统计学差异的结果（P=0.36）。 对于康复新液和泮托拉唑的安全性，有6项纳入的研究报道，患者在服用药物后出现恶心、便秘腹泻等症状，停药后即可消失，治疗结束后并未发现肝肾功能的异常改变。说明康复新液和泮托拉唑在治疗消化性溃疡时，不良反应很少，但仍需更多的大样本研究加以证实。

3.2 异质性 胃镜下溃疡愈合率亚组分析中，康复新液+泮托拉唑单联疗法对比泮托拉唑单联疗法， 结果存在异质性 （P＜0.1， 且 I2=67%）， 通过逐一剔除的方式发现异质性来源于彭于仑［14］的试验， 剔除其试验后， 可获得同质性 （P=0.36，且 I2=0%）， 仔细阅读其试验，存在方法学的问题，其描述的随机方法为入院顺序，属于半随机方法， 剔 除 后 合 并 OR=2.61， 95%CI（ 1.29，5.30）， P=0.008， 差异有统计学意义，联合组仍优于对照组。如采用谨慎的方法，不剔除该试验，采用随机效应模型， 合并 OR=4.78， 95%CI（1.50， 15.23）， P=0.008， 差异有统计学意义，联合组仍优于对照组。说明结果较稳健。虽然大多观察指标均获得了统计学的同质性，但由于存在治疗疗程不一，具体的三联药物并不统一，因此，仍需谨慎看待本评价结果。

3.3 本系统评价的局限性 本系统评价共纳入 9个试验， 共 913 例患者。 纳入的文献均为中文文献。研究的方法学质量较低，纳入试验均存在不同程度的方法学缺陷。如纳入的试验样本数均较少；所有试验虽然提及随机字样， 除 1 例［14］描述按入院顺序进行随机，其余均为描述具体实施方法；所有试验也未描述是否实施分配隐藏和盲法，可能导致选择性偏倚；也无试验描述失访及退出的情况，在试验中，没有观察病例脱访的情况很难做到；同时未查找到阴性结果的试验，也存在发表偏倚的可能。因此，看待本评价的结果更应谨慎。

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A system atic review of effectiveness and safety of Kangfuxin com bined w ith Pantoprazole for peptic ulcer

LIU Liao1， YANG Dai-xi1， JIANG Dan2， FAN Jin2
（1.Deyang Municipal Jingyang District Hospital of TCM， Deyang 618000， China； 2.Sichuan Provincial Hospital forWomen and Children， Chengdu 61003， China）

Kangfuxin； Pantoprazole； peptic ulcer； systematic review； Meta-analysis； randomized controlled trial

R287

： A

： 1001-1528（2014）03-0491-07

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.03.010

2013-05-02

刘 辽 （1977—） ， 男， 主管药师， 硕士， 研究方向： 临床药学。 E-mail： liduokayin528@126.com