沙利度胺对颈动脉粥样硬化患者血清炎性因子及颈动脉粥样斑块的影响※

郭金敏 张林静 何玉惠 王 浩 吴春兰

(河北省优抚医院心内科，河北 石家庄 050051)

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是由升高的氧化低密度脂蛋白、自由基、感染性微生物、血流应变切割力及高血压等多种因素诱发的复杂性内皮功能不全所致的代偿性炎症反应［1］。炎症过程涵盖了AS的发展过程，激活后的炎症反应可能会导致斑块的不稳定。因此，控制炎症反应可能有助于AS斑块的稳定。沙利度胺是一种合成性的谷氨酸衍生物，其药理作用非常广泛，在近几年开展的大规模研究中，其抗炎及免疫调节作用得以挖掘［2-3］。目前，沙利度胺虽广泛应用于临床，但其抑制AS的临床实验研究尚未见报道。2012-08—2013-07，我们以AS患者为研究对象，观察小剂量沙利度胺对AS炎性因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)及超敏C反应蛋白(hs-CRP)的调控作用，并观察其对颈动脉斑块的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 依据《冠心病超声诊断学》［4］:①内中膜厚度(IMT)＜1.0 mm为颈动脉超声阴性;②IMT≥1.0 mm为颈动脉超声阳性，其中1.0 mm≤IMT＜1.3 mm为内中膜增厚，IMT≥1.3 mm为斑块形成。

1.1.2 排除标准 1个月内服用调脂药物或血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)，合并严重心脏病及外周血管疾病，肝肾功能不全，急慢性感染性疾病(急性愈后可纳入)，颈动脉内膜切除术后，妊娠、哺乳期妇女及育龄男女。

1.2 一般资料 全部80例均为我院心内科门诊(32例)及住院(48例)患者，随机分为2组。治疗组40例，男29例，女11例;年龄46～74岁，平均 (60.2±11.3)岁;病程4～34年，平均(11.3±4.6)年;合并高血压13例，糖尿病6例，冠心病4例，脑血管病3例。对照组40例，男27例，女13例;年龄43 ～75岁，平均 (61.3±10.4)岁;病程3～32年，平均(10.9±5.3)年;合并高血压15例，糖尿病5例，冠心病5例，脑血管病2例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 2组均根据病情给予降压、降糖等治疗，同时给予饮食控制、适度锻炼等生活方式干预。

1.3.1 对照组 予阿司匹林肠溶片(神威药业集团有限公司，国药准字H13023716)75 mg，每晚1次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加沙利度胺片(江苏常州制药厂，国药准字 H32026129)50 mg，每晚1次口服。

1.3.3 疗程 2组均3个月为1个疗程，2个疗程后统计疗效。

1.4 检测指标及方法

1.4.1 血清学指标检测 所有受试者分别于治疗前及治疗后6个月抽取空腹静脉血，测定血清炎性因子TNF-α及IL-6及hs-CRP水平。采用酶联免疫吸附法(ELISA法)测定TNF-α及IL-6含量，TNF-α试剂盒由美国Genzyme公司提供，IL-6试剂盒由晶美生物工程有限公司提供，严格按试剂盒说明操作。hs-CRP由我院检验科采用奥林巴斯AU640全自动生化分析仪测定。

1.4.2 颈动脉彩色超声检测 分别于治疗前、后采用美国Acuson Sequoia 512型彩色多普勒超声仪检测2组患者双侧颈总动脉、颈动脉分叉处、颈内动脉，记录平均最大颈动脉IMT，并采用斑块积分法(即斑块最大厚度叠加法)评估斑块大小，记录斑块个数、性质。

1.4.3 不良反应 治疗组每隔1个月复查血、尿常规及肝肾功能，治疗期间随时记录不良反应。

1.5 统计学方法 应用SPSS 13.0统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组内不同时间点比较采用配对t检验，组间比较采用两样本t检验。

2 结果

2.1 2组治疗前后血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平变化比较 见表1。

表1 2组治疗前后血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平变化比较±s

表1 2组治疗前后血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平变化比较±s

与本组治疗前比较，*P＜0.05;与对照组治疗后比较，△P＜0.05

治疗组(n=40)对照组(n=40)治疗前 治疗后TNF-α (pg/mL) 49.90±6.70 26.50±5.80＊△治疗前 治疗后45.10±6.00 46.00±3.70 IL-6(pg/mL) 164.60±51.70 135.10±35.30＊△ 165.20±50.70 167.30±48.10 hs-CRP(mg/L) 7.83±1.81 5.37±0.79＊△7.50±1.31 8.05±0.95

由表1可见，治疗组治疗后血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平均与本组治疗前明显降低(P＜0.05)，且低于对照组治疗后(P＜0.05)。对照组TNF-α、IL-6及hs-CRP水平治疗前后无明显变化(P＞0.05)。

2.2 2组治疗前后颈动脉IMT及斑块积分变化比较 见表2。

表2 2组治疗前后颈动脉IMT及斑块积分变化比较mm，±s

表2 2组治疗前后颈动脉IMT及斑块积分变化比较mm，±s

与本组治疗前比较，*P＜0.05;与对照组治疗后比较，△P＜0.05

治疗组(n=40)对照组(n=40)治疗前 治疗后IMT 1.59±0.71 1.18±0.32＊△治疗前 治疗后1.55±0.49 1.57±0.60斑块积分 3.59±0.47 3.21±0.36＊△3.60±0.38 3.62±0.25

由表2可见，治疗组治疗后IMT及斑块积分与本组治疗前及对照组治疗后比较明显降低(P＜0.05)，对照组治疗前后无明显变化 (P＞0.05)。

2.3 2组斑块个数及性质变化比较 见表3。

由表3可见，2组治疗前后斑块总个数比较无明显变化，治疗组治疗后有8个不稳定性斑块变为稳定性斑块，而对照组未见明显变化。

表3 2组斑块个数及性质变化比较 个

2.4 不良反应 治疗组在用药过程中，有5例出现不同程度便秘，予对症处理后缓解;用药初期，2例出现轻微恶心、腹胀，1例出现头晕乏力，1例出现口干，均未予特殊处理，继续用药后耐受，上述症状消失，未见其他不良反应。2组血、尿常规及肝肾功能均未见异常改变。

3 讨论

AS斑块的不稳定以及炎性因子血清中的高水平，使心脑血管疾病的发病风险加大。因此，减少炎症反应，稳定斑块，阻断AS的发生、发展，成为防治心脑血管病的关键。沙利度胺最早作为镇静剂用于妊娠止吐，因其致畸作用而退出市场后，在科研工作者的不懈研究下重返历史舞台，并最终成为“整个世界学术界都高度关注的全球性的研究课题”［5］，使其迅速成为老药新用的典范。而近20年来的多项研究显示，沙利度胺具有很好的抗炎及免疫调节作用［2-3］。

由于炎症在AS中起重要作用，AS斑块在由稳定向不稳定发展过程中，会相应地在血清中出现炎性标志物的表达，所以测定血清炎性因子水平显得很有必要。Ridker等［6］研究也表明了测定血清炎症学指标的重要性。鉴于此，本研究应用小剂量沙利度胺治疗AS，进行了血清学检测及斑块的形态学检查。首先检测患者治疗前后血清中炎性因子TNF-α、IL-6、及hs-CRP水平。结果显示，治疗组治疗后血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平较治疗前明显降低(P＜0.05)。说明沙利度胺能够降低AS患者血清中TNF-α、IL-6、hs-CRP水平，证实了沙利度胺确可抑制AS患者TNF-α、IL-6及hs-CRP的生成。已有研究表明，沙利度胺能明显抑制高脂饮食诱导的主动脉AS病变的形成，这可能是通过抑制炎症反应而发挥作用的［7-8］，与本研究结果一致，肯定了沙利度胺抗AS的疗效。有报告显示，炎症性信号通路中的关键分子核因子κB被激活后进入细胞核，与相应脱氧核糖核酸(DNA)结合，造成TNF-α、IL-6等大量细胞因子的分泌，由此可见，阻断核因子κB能显著抑制细胞因子的产生，沙利度胺的抗炎机制即可能与此有关［9-11］。

颈动脉彩超最常用于颈动脉粥样硬化程度的评价，其对早期颈动脉粥样硬化病变具有较高敏感性，并能够较好地判定斑块的稳定性，有利于正确评估缺血性脑血管病的风险性。本研究利用彩色多普勒超声仪，直接观测了颈动脉IMT、斑块积分以及斑块形态等。结果显示，在应用沙利度胺治疗后，AS患者IMT和斑块积分均较治疗前明显降低(P＜0.05)，29%不稳定性斑块转变为稳定性斑块，证明了沙利度胺稳定斑块的效应，而此效应可能与其下调TNF-α、IL-6及hs-CRP水平有关。

本研究在观察小剂量沙利度胺治疗AS的过程中发现，其在显效的情况下不良反应轻微，可以耐受，但鉴于本研究样本量较小，观察时间较短，其不同剂量的确切疗效比较及不良反应仍需多样本、长时间的临床试验以进一步验证评估。相信沙利度胺会为临床AS相关性疾病的抗炎治疗提供补充治疗。

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