右丙亚胺对联用吡柔比星化疗患者的心脏保护作用

冯凌飞，贺 曾

吡柔比星是一种高效且被广泛应用的蒽环类细胞毒性药物，随着用药剂量的不断增加及累积，能够产生心脏损害，严重影响患者的化疗过程、生活质量，甚至出现致死性心脏并发症[1]。右丙亚胺是由美国FDA批准的惟一蒽环类药物心脏保护剂。我科自2012年6月至2013年3月以80例术后联合吡柔比星方案化疗的女性乳腺癌患者为研究对象，设观察组(加用右丙亚胺)与对照组(未加用右丙亚胺)，通过对两组患者各化疗周期心电图、左室射血分数(LVEF)变化，及不良反应发生率的临床观察，评价右丙亚胺心脏毒性保护作用及临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为2012年6月至2013年3月期间在我院行乳腺癌改良根治术，术后按TAC方案行辅助化疗的患者，共80例，均为女性，随机分为观察组和对照组，每组各40例。其中观察组年龄33～68岁，平均年龄(52.6±3.6)岁；乳腺癌TNM分期：Ⅱb期9例；Ⅲa期20例，Ⅲb期11例。对照组年龄35～67岁，平均年龄(53.8±3.1)岁，乳腺癌TNM分期：Ⅱb期7例；Ⅲa期19例，Ⅲb期14例。两组间年龄及肿瘤TNM分期差异无统计学意义(P<0.05)。所有入组患者化疗前均签署知情同意书。排除了合并心脏病病史、器官移植史、既往接受过放化疗及其他肿瘤病史者。

1.2 方法 所有患者均按TAC 3周×6方案(多西他赛75 mg/m2、吡柔比星50 mg/m2、环磷酰胺500 mg/m2)化疗。其中观察组在给予吡柔比星前30 min静脉滴注右丙亚胺(右丙亚胺∶吡柔比星=10∶1)。化疗期间注意保护肝功能，营养支持，积极对症处理恶心呕吐，提高免疫力，同时注意对症治疗骨髓抑制。

1.3 观察指标 检测每个化疗周期治疗前后及1年后心电图、心脏彩超。所有化疗后出现的窦性心动过速或者过缓、心律失常、ST-T段改变及传导阻滞均标记为心电图异常。同时比较两组患者不同治疗阶段左室射血分数(LVEF)及不良反应发生率。

2 结果

2.1 两组不同治疗阶段左室射血分数(LVEF)的比较 所有患者均完成规范治疗，无中途退出病例。治疗前两组LVEF差异无统计学意义(P>0.05)，自第4周开始对照组LVEF显著低于观察组(P<0.05)，而观察组在治疗前及治疗后1年，LVEF差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 两组不同治疗阶段LVEF的比较(%,

2.2 两组化疗前后心电图变化的比较 观察组心电图异常率为12.5%，对照组为42.5%，两组差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组化疗前后心电图变化比较(例)

2.3 两组治疗期间不良反应的比较 对照组治疗期间消化道反应及脱发发生率均显著高于观察组(P<0.05)，两组间骨髓抑制发生率差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表3 两组不良反应的比较[n(%)]

3 讨论

吡柔比星是临床上常用的一种蒽环类化疗药物，主要的不良反应是剂量累积相关的心脏毒性作用。吡柔比星的心脏毒性表现为心律失常、心脏射血分数下降、心脏功能异常等，多为早期可逆性改变及迟发性反应，严重时可出现心力衰竭。因此，早期预防吡柔比星的心脏毒性具有重要的临床意义。

右丙亚胺是目前已经获得美国 FDA 批准的唯一一类心脏保护剂， 针对蒽环类药物使用过程中所引起的心脏不良反应具有显著的作用。右丙亚胺是一种双内酰亚胺类化合物，可以在细胞转变为开环螯合剂，置换并络合DNR-Fe3+复合体中的铁，进一步干扰自由基产生，减弱心脏毒性免疫效应细胞的作用，阻断铁原蒽环类复合物对呼吸酶的灭活，起到减少蒽环类药物对心脏的毒性作用[2]。有动物实验表明右丙亚胺可减少氧自由基的产生，同时降低脂质过氧化产物含量和减轻心肌细胞凋亡[3]。

多中心随机对照临床研究结果显示，右丙亚胺具有明显的心脏保护作用，可明显减少TAC化疗的乳腺癌患者心脏毒副反应发生率，有效提高患者TAC耐受剂量，且不影响TAC抗肿瘤效果，亦不增加其他非心脏毒性[4]。目前对于蒽环类药物所致早期心脏毒性常见的监测方法有: LVEF、心肌做功指数、心电图、血清肌钙蛋白以及心内膜活检等。而国内外研究对于这些检测方法的敏感性持有不同观点。邓觐云等[5]研究表明蒽环类药物与血清中肌钙蛋白无显著相关，不能推荐使用血清肌钙蛋白来检测蒽环类药物心毒性累积的严重程度。周庆等[6]研究吡喃阿霉素累积量与血清中肌钙蛋白直线相关分析，发现化疗早期两变量之间呈现零相关(P>0.05)。蔡旭镇等[7]研究表明在含有表柔比星化疗方案中合用右丙亚胺组的心电图异常率及心脏射血分数下降明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。本研究也以LVEF、心电图作为心脏毒副反应的观察指标，结果显示，4周疗程后，在心电图异常发生率、LVEF方面，给予了右丙亚胺的观察组明显好于未用右丙亚胺的对照组，而观察组在治疗期间及治疗后1年随访期间，其LVEF差异无统计学意义；观察组消化道不良反应及脱发的发生率均显著低于对照组。

综上所述,右丙亚胺能显著提高应用吡柔比星化疗的乳腺癌患者的心脏耐受性，并且能够减少化疗期间的不良反应，有较大临床应用价值。

参考文献：

[1] Elliott P.Pathogenesis of cardio toxicity induced by anthracyclines[J].Semin Oncol,2006,33(3 Suppl8):S2-S7.

[2] Kurz T,Grant D,Andersson RG,et al.Effects of MnDPDP and ICRF-187 on doxorubicin -induced cardio toxicity and anticancer activity[J].Transl Oncol,2012,5(4): 252-259.

[3] 车菲菲,刘瑜,徐才刚.右丙亚胺对蒽环类药物引起的心脏毒性防治效果及其机制研究[J].四川大学学报(医学版),2010,41(1):24-28.

[4] 陈玲玲,蒋宗惠,黄俊.不同剂量表阿霉素治疗乳腺癌心脏毒性观察[J].中华全科医学,2012，10(11):1719-1720.

[5] 邓觐云.血清中肌钙蛋白与蒽环类药物累积量的相关性研究[J].中国基层医药,2006,10: 18.

[6] 周庆,权毅.乳腺癌患者术后化疗所致早期心脏毒性检测指标的研究[J].现代肿瘤医学,2014,22(2):342-344.

[7] 蔡旭镇,黄丽娜,陈俊鹏，等.右丙亚胺对表柔比星所致心脏毒性防治作用的观察[J].今日药学,2013,23(1):43-45.