Ⅱ型糖原累积病合并脊柱侧凸手术治疗1例并文献复习

陈峰 沈建雄来志超 武文杰

（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院骨科，北京 100730）

Ⅱ型糖原累积病合并脊柱侧凸手术治疗1例并文献复习

陈峰 沈建雄*来志超 武文杰

（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院骨科，北京 100730）

糖原累积病（glycogen storage disease,GSD）是一类因参与糖原分解或合成代谢的酶缺乏而引起的常染色体隐性遗传病，共分为13型，临床均少见，且症状多样，需特殊检查进行确诊。该病可累及神经肌肉系统，特别是并发脊柱侧凸，骨科临床工作中可见，但容易漏诊和误诊。针对GSD的文献多为神经内科医师或儿科医师发表的个案报道[1-3]。国内尚无GSD合并脊柱侧凸患者进行手术治疗的相关报道，国外报道亦少见[4]。GSD 合并脊柱侧凸患者的围手术期风险高，预后不佳，对骨科医师具有极大挑战性。检索我院住院病历数据库，明确诊断为GSD的患 者约 450例 ，因 并 发 脊 柱侧 凸 于骨 科 诊 治 者共 3例，均为Ⅱ型GSD患者，其中2例因存在严重肺功能障碍而未行手术治疗，仅1例进行了手术治疗。本文结合该例患者的诊治经过和相关文献，就GSD（特别是Ⅱ型GSD）的骨科表现及围手术期诊治进行讨论，以提高对该病在骨科诊疗方面的认识。

1 临床资料

患者，女，15岁，因“双肩不等高、背部畸形、跛行4年，加重1年”入院。1年前患者背部不平及双肩不等高明显加重，躯干逐渐前倾，无法直立行走，行走100 m 即感明显腰部劳累，可上三层楼，但体育活动时感觉气短。

查体：身高 140 cm，体重 36 kg，BMI 18.3 kg/m2，心、肺、腹无特殊。正常站立时躯干明显前倾，行走时需右手插腰部辅助上身挺直（图1A～C）。脊柱僵硬，肌肉紧张，活动度下降。脊柱胸段明显前凸，腰段后凸，胸腰段左侧凸，可见剃刀背畸形，高约 4 cm，左肩高于右肩 3 cm，骨盆右侧较左侧高约 0.5 cm。四肢肌肉容积少，各关节活动度大致正常。四肢感觉正常且对称，四肢肌张力正常、肌力Ⅴ级。双侧膝反射、双踝反射对称引出，双侧腹壁反射存在且对称，病理反射（-）。

辅助检查：血常规、肝肾功能、凝血功能无异常 ，肌酸 激 酶为 317 U。 动脉血 气（自 然状态）：PO260.9 mmHg（↓），PCO261.9 mmHg（↑），提示 低氧 血症、CO2潴留。心电图、超声心动、腹部超声均未见明显异常。肺功能：FEV1 实测值为 0.90 L，占预计值的39.3% ；FVC 实 测 值 为 1.04 L，占 预 计 值 的 39.0% ；FEV1/FVC实测值为86%，考虑通气功能障碍。常规肌电图检查未见肌源性或神经源性损害。全脊柱正、侧位X线片示脊柱侧凸、腰椎后凸，胸椎前凸畸形（图1D、E）。脊柱CT及MR检查未见各椎体及脊髓结构异常。

诊治经过：术前检查未见明确先天性骨骼与脊髓发育畸形，不除外特发性脊柱侧凸，但存在明显胸椎前凸与腰椎后凸，其侧凸形态与常见的青少年特发性脊柱侧凸差别很大，亦不能除外神经肌肉性脊柱侧凸。但考虑患者肌电图未提示异常，经神经科、儿科会诊，无肌活检指征。遂行后路脊柱侧凸融合、T9～L5矫形内固定、植骨融合术，术中为进一步明确诊断，取椎旁肌组织行病理检查。术中椎旁肌活检病理提示慢性肌源性改变，Ⅱ型GSD可能性大。追加血清酶学检测，最终确诊为Ⅱ型 GSD。术后返ICU，术后 48 h 拔除气管插管，因 CO2潴留，尤其是夜间明显升高，行间断无创呼吸机支持，ICU 住院 15 d，呼吸情况经支持治疗和呼吸功能锻炼后好转，矫形效果良好，躯干失代偿明显好转，活动耐量改善，目前仍在随诊中（图1F～I）。

2 讨论

2.1 流行病学

英国研究显示10万新生儿中近2.3人罹患GSD，发 生 率 为 1:43000[5]；美 国 为 1:20000～1:25000[6]；荷 兰约为 1:40000[7]。目前尚无国人 GSD 的大规模流行病学报道。

2.2 主要分型与临床表现

GSD是一类由于先天性酶缺陷所造成的糖原代谢障碍疾病，糖原合成和分解代谢中所必需的各种酶至少有 8种，共分为13型，遗传方式除Ⅸ型为X-性连锁遗传外，主要为常染色体隐性遗传（表1）。

图 1 术前大体像（A～C）示正常站立时躯干明显前倾，行走时需右手插腰部辅助上身挺直；术前脊柱全长正、侧位X线片（D、E）示矢状面腰椎后凸达63°，胸椎前凸达28°，躯干明显失代偿；术后即刻大体像（F、G）及脊柱全长正、侧位 X 线片（H、I）示脊柱侧凸、腰椎后凸、胸椎前凸角度较术前明显减小，躯干失代偿明显改善

GSD各型的共同生化特征为糖原代谢异常，多数患者体中的糖原在肝脏、肌肉、肾脏等组织中贮积量增加，从而产生不同的临床症状。从表1中可以看出Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型GSD以肝脏病变为主；Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型GSD以肌肉组织受损为主。Ⅰ型 GSD（又称肝糖原累积病或 Von Gierke 病）在所有亚型中最多见，而神经肌肉系统受累为首发症状或主要表现的患者以Ⅱ型、Ⅴ型GSD（又称肌糖原累积症）多见。因此，骨科医师对脊柱侧凸合并神经肌肉病变患者应考虑该病的可能并加以鉴别诊断。

Ⅱ型 GSD（又称为 AMD 或Pompe 病）是第一种被人类认识的溶酶体储积症，同时也是唯一一类溶酶体内糖原累积的疾病，因溶酶体内GAA缺陷，致糖原无法被分解而堆积在溶酶体内，造成溶酶体的增生、破坏和相应脏器组织的结构和功能损害。GAA基因定位于 17q25.2-q25.3，全长 23324 bps，包含 20 个外显子，编码含952个氨基酸的前体酶蛋白。Ⅱ型GSD的主要病理表现为糖原沉积于骨骼肌、心肌和平滑肌，可导致诸多神经肌肉系统的临床症状，报道相对较多。

2.3 Ⅱ型GSD 的骨科表现

根据发病年龄，一般将Ⅱ型GSD分为4大类：婴儿型（0～2 岁）、少儿型（2～13 岁）、青少年型（13～20岁）和成人型（＞20岁）。婴儿型（又称为经典型）疾病进展迅速，主要临床表现为心肌肥厚、肝大、肌力和肌张力减退，一般1周岁内死于呼吸循环衰竭。晚发患者一般于2～6岁开始发病，疾病进展较缓慢；成人型主要涉及骨骼肌，症状相对较轻。其骨科临床表现可为生长发育迟缓、肌无力或肌张力低、肌肉疼痛，此类患者除四肢肌肉病变外常出现肢带肌肉受累，如上肢肢带肌异常出现翼状肩胛、肩关节及上肢活动障碍，骨盆肢带肌受累而影响行走和坐姿，进而逐渐影响椎旁肌肉力量，导致躯干姿势异常，合并脊柱侧凸的比例较高。Ⅱ型GSD患者还可出现髋关节发育不良和半脱位、髋及膝关节功能障碍和足部畸形[4]。上述情况可使多数患者随着病情进展而逐渐丧失活动能力，甚至需坐轮椅。应警惕该类患者可能有心肌和呼吸肌受累，进而出现运动耐量下降和呼吸困难，严重者可因呼吸循环衰竭而死亡[8]。

Roberts 等[9]分 析 发现 Ⅱ 型 GSD 数 据 库 登 记 的711 例 患者 中有近 1/3 合并 脊 柱侧 凸（235 例，占33%）；少儿型、青少年型发生脊柱侧凸的比例分别为57%和 52.9%，高 于成 人 型（24.8%），而婴 儿 型 中 仅18.4%；合并脊柱侧凸的患者中肺功能下降和需要呼吸支持治疗的患者比例分别为44%和27.2%，远高于无脊柱侧凸患者，且青少年型中的差异更显著。

2.4 Ⅱ型GSD 的围手术期相关问题

国内尚无关于GSD合并脊柱侧凸患者手术的文献报道。若脊柱侧凸进展影响心肺功能，或明显引起坐姿及行走姿态异常，在无绝对手术禁忌证且有相关围手术期支持条件下考虑骨科手术治疗[10]。结合该例患者的治疗经验及相关国外文献的观点，总结围手术期注意事项如下：

2.4.1 术 前 诊 断 和评 估 ：提 高 对 GSD 的 认 识非 常 重要。一旦无法用常见脊柱侧凸类型（如特发性、先天性脊柱侧凸等）解解临床特点时，需积极进一步查找病因。

大多 GSD 患者的血清肌酸磷酸激酶（creatine kinase,CK）可有上升，肌电图提示慢性肌源性损害，肌肉活检为首选诊断方法，肌纤维空泡样改变为主要病理特征，PAS染色显示全部或部分肌纤维内糖原颗粒增多，ACP染色显示肌纤维内ACP 阳性物质明显增多[11,12]。应选择患者肌肉病变最严重的部位进行肌电图和肌肉活检，避免阴性结果。酶学检测是诊断的“金标准”[13]。基因检测有助于了解遗传突变情况，有利于患者未来的产前咨询以及可能的基因治疗。

GSD（尤其是Ⅱ型 GSD）应充分评估心、肺功能。需完善心电图、超声心动图、动脉血气和肺功能监测，如有条件可行运动心肺功能测定。由于大多GSD患者存在肺功能下降，应重视术前的呼吸功能锻炼[14]。若存在明显心肌肥厚、射血分数下降、肺功能显著下降且呼吸锻炼后无改善者，应视为手术禁忌证。需关注此类患者的血气情况（尤其是夜间血气结果），特别是术前已有CO2潴留，则不除外呼吸肌受累，术后出现拔管困难、需呼吸机支持等风险会显著升高，住ICU时间和总住院时间及费用明显增加。

2.4.2 麻醉方案：因 GSD 患者可有心肌受累，全身麻醉手术有致死性心脏骤停或衰竭的风险。为避免呼吸抑制和术后加重呼吸肌无力，应避免使用任何肌松药物[15]。Sato 等[16]报道 1 例 4 岁Ⅱ型 GSD 患儿行全身麻醉下足部矫形手术，使用 O2、NO（笑气）和七氟醚的效果良好。由于脊柱手术需行术中诱发电位脊髓监测，肌松药及醚的使用影响监测信号，故病例3的脊柱手术应用全静脉麻醉方案（芬太尼+异丙酚），未出现明显手术及麻醉意外，值得进一步探讨和推广。由于此类患者可有不同程度呼吸功能受损，术后即刻拔管存在困难和危险，建议术后转ICU加强呼吸支持。

表 1 GSD的分型及主要特点

2.4.3 术后呼吸支持：该例患者术后呼吸肌能力弱，CO2明显潴留，夜间睡眠后显著上升（CO2分压曾最高达 112 mmHg），且排痰无力，故应加强呼吸道管理，雾化、祛痰、翻身拍背，术后早期即应坐起或扶起活动，为减少因患者熟睡后呼吸能力下降，早期可定时唤醒。辅助呼吸功能锻炼仪主动锻炼、间断无创呼吸器辅助呼吸均有助于排出 CO2[14,17]。建议有条件者行呼吸睡眠监测，远期注意避免肺部感染发生，逐步增强体质。

2.5 Ⅱ型GSD 的综合治疗方案

国 外 已 针 对 Ⅱ 型 GSD 开 展 了 酶 替 代 治 疗（enzyme replacement treatment,ERT），效果令人鼓舞[18-23]，可价格极其昂贵，每年花费约20～30万美金，且终生使用，但国内尚未进入临床。建议该类患者酌情使用有助于改善肌力的维生素、辅酶Q、左旋肉碱、一水肌酸等；低碳水化合物、高蛋白饮食对部分患者有一定疗效；避免剧烈运动以防止肌肉病变进展；及早发现呼吸功能障碍，避免肺部感染，积极的辅助呼吸支持，以改善生活质量，延长患者生命。

综上，GSD是一组罕见的遗传疾病，可累及神经肌肉系统，Ⅱ型GSD并发脊柱侧凸的几率较高，骨科医师应提高对该病的认识，结合肌电图、肌肉活检和酶学检查、基因检测等手段可明确诊断。骨科手术对于此类患者脊柱侧凸手术矫形效果良好，但围手术期风险高，需联合麻醉科、重症医学科、儿科、神经内科和营养科等多个科室综合治疗，以保障患者的顺利恢复。Ⅱ型GSD的酶替代治疗逐步取得成果，期待为更多的患者带来福音。

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*通信作者：沈建雄，E-mail:shenjianxiong@medmail.com.cn