卵巢过度刺激综合征高危患者的HCG 诱导排卵策略

徐晓航，姜李乐，张翠莲

（河南省人民医院／郑州大学人民医院生殖医学中心，郑州 450003）

卵巢过度刺激综合征（OHSS）是控制性促排卵（COS）过程中，多个卵泡发育、雌二醇（E2）水平升高、HCG 诱导引起血管通透性升高，液体外渗，致低血容量、血液浓缩、中心静脉压降低的综合征［1］。OHSS的发生与患者内分泌状况、自身体质、促排卵药物的使用、治疗方案以及是否妊娠密切相关［2］。在COS患者中OHSS的发生率约为23%，其中，中度发病率约为3%～6%，重度约为0.1%～2%［3］。

早发型OHSS 由外源性HCG 导致，在注射HCG 后3～7d发生，与卵巢对促性腺激素（Gn）刺激的反应有关；晚发型OHSS在注射HCG 后12～17d发生，主要由滋养层细胞分泌产生的内源性HCG 所致。近年，国内外学者对OHSS 的发病机制进行了多方面的研究，但迄今为止尚无定论。有学者研究认为，卵巢内存在由黄体颗粒细胞分泌的血管活性因子，会引起血管通透性升高等一系列病理生理反应，其中血管内皮生长因子（VEGF）是公认的OHSS整体调节因子，与OHSS发生及严重程度有关［4］。OHSS 的病理特征表现为卵巢显著增大、血管通透性增加、血液浓缩等，临床表现为不同程度的腹胀、恶心、呕吐伴血栓形成倾向的高凝状态及多器官功能衰竭等，严重者可危及患者生命。

目前关于OHSS发生的高危因素主要分为原发性和继发性两部分，其中原发性高危因素主要有：多囊卵巢综合征患者、年轻患者、体重指数偏低、血清抗苗勒管激素水平高［5］、既往OHSS病史等。对于卵巢激素高度敏感的患者，这些因素会放大激素类药物对卵巢的刺激作用。继发性高危因素是指COS过程中卵巢对Gn过度反应，导致卵泡发育过多，包括HCG 日血清E2水平过高、双侧卵巢体积过大等。

如何在COS过程中降低OHSS的发生已经引起越来越多研究者的重视。目前的预防策略主要包括HCG 诱导排卵策略的合理选择、全胚冷冻、Coasting、改变诱导排卵药物，如重组黄体生成素（rLH）、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）等几个方面。

一、HCG 诱导排卵策略的合理选择

HCG 与黄体生成素（LH）具有85%的氨基酸同源序列，故两者具有相似的生物学作用与免疫学特性，是COS 中常用的诱导排卵药物。但由于HCG 与LH 受体结合能力强，且半衰期明显长于LH，可刺激多个黄体生长，同时上调VEGF，因此其与OHSS的发生密切相关。通过降低HCG 诱导排卵剂量（常规为10 000U）、改变诱导排卵时间及方案，从而预防OHSS的发生是目前最常采用的措施之一。

1.降低HCG 诱导排卵剂量：Nargund 等［6］提出，对OHSS高危患者使用HCG 2 500U 诱导排卵能够有效降低OHSS发生率，同时不影响妊娠率。Kashya等［7］采用根据HCG 日E2值调整诱导排卵剂量的个体化方案后，OHSS的发生率显著下降，同时表明，HCG 的最低有效剂量为2 500U。而Chen等［8］的研究指出，2 000U 的HCG 剂量即能够诱发排卵，适用于OHSS高危患者，但是纳入样本量仅为6例。对于安全有效的最低诱导排卵剂量，仍需大样本的临床研究继续探讨。

2.改变HCG 诱导排卵时间及方案：提前注射HCG 即限制性促排卵方案（Limited ovarian stimulation，LOS）。理论上认为HCG 提前诱导排卵能够避免更多的小卵泡发育，降低OHSS 高危患者OHSS的发生率。2000年El-Sheikh等［9］对20 名有OHSS病史的患者行再次促排时，当优势卵泡的平均直径≥12mm 时，即注射HCG 10 000U 诱导排卵，36h后取卵，患者获得了成熟卵母细胞，正常受精卵裂后新鲜移植，有8名患者临床妊娠，同时没有一例中重度OHSS的发生。2006年朱依敏等［10］的研究也证实，LOS 方案可以使多囊卵巢综合征（PCOS）不孕患者在获得足够多的成熟卵、有效防止OHSS发生的同时不降低妊娠率。以上研究提示我们，改变HCG 的诱导排卵时间，可以在保证患者获卵数及妊娠率的前提下，有效预防OHSS的发生。但以上研究均样本量较小，故有待进一步的临床研究证实。

同时有研究者对HCG 诱导排卵方案的选择进行了论证。2011年美国生殖医学年会中有学者的研究报告提出，HCG 诱导排卵时添加450 U 卵泡刺激素（FSH）能够阻断HCG 诱导排卵所触发的OHSS发生，同时提高了卵母细胞质量［11］，可能与下调LH／HCG 受体水平、抑制受体后信号通路传导，从而抑制VEGF的生成有关。

以上研究结果证实，对于OHSS 高危患者，通过降低HCG 的诱导排卵使用剂量、改变诱导排卵时间及方案能够有效地预防OHSS的发生，同时改善卵母细胞质量，提高妊娠率。然而HCG 的诱导排卵最适剂量、诱导排卵时间和方案的改进，尚需更深层次的探索。

二、全胚冷冻

OHSS由HCG 触发，通常情况下，若患者没有妊娠，该病具有自限性，可以自行消退。但妊娠患者，由于内源性HCG 水平升高，导致晚发型OHSS的发生率明显提高，尤其是多胎妊娠患者。为了避免OHSS高危患者出现以上这种情况，有专家提出全胚冷冻技术。相对于取消周期，全胚冷冻更容易为患者所接受。随着玻璃化冷冻技术的迅速发展，胚胎冷冻复苏率明显提高，保证了解冻移植妊娠率，使这些患者在解冻周期方案中获得了良好的妊娠结局［12-14］。

2011年龚斐等［14］对1 578例OHSS高风险患者分别行新鲜移植和解冻移植，比较后发现，鲜胚移植组重度OHSS发生率为3.6%，较解冻移植组的0.3%明显升高，亦高于全年非OHSS 高风险患者鲜胚移植（1.3%）。夏 敏 等［15］于2013 年 对215 例OHSS高发风险患者进行了妊娠率及OHSS 发生率的随机对照研究，受试者被分成全胚冻存复苏移植和新鲜胚胎移植两个组，研究发现全胚冻存复苏移植组有更高的妊娠率（66.1%vs.50.6%），但没有发生一例OHSS，相较于新鲜胚胎移植组8.6%的OHSS发生率有明显降低。

近年来，卵母细胞玻璃化冷冻开辟了冷冻保存的新领域。随着相关技术日趋成熟，玻璃化冷冻解冻后卵母细胞存活率可达95%，受精率75%～90%，每移植周期妊娠率32%～65%，抱婴率高于50%［16-18］。这些数据与胚胎冷冻移植的数据相比，并无显著差异。此外，卵母细胞冷冻避免了由于胚胎冷冻保存所引起的道德和宗教问题，为预防OHSS提供了新的冷冻保存策略。

三、Coasting

Coasting为在COS周期中停止外源性Gn的使用，延迟HCG诱导排卵时间，使FSH 依赖性的中小卵泡闭锁，E2降至安全水平（多为11 010pmol／L），减少颗粒细胞黄素化，进而降低包括VEGF在内的血管活性因子水平，预防OHSS的发生［19-20］。一项纳入了4项随机对照研究的荟萃分析比较了Coasting、GnRH-a诱导排卵和不使用Coasting的后期结局，结果提示，目前尚缺乏Coasting能够改善临床结局的证据，三种方案的中重度OHSS发生率、临床妊娠率以及活产率相似，但Coasting组获卵数显著降低［19］。另有研究表明，Coasting超过3～4d，妊娠率及种植率有明显下降［20］，因而在临床中的应用存在一定的局限性。同时随着新型、长效FSH 制剂的问世，Coasting方案将更加受到冲击。

四、rLH 诱 导 排 卵

在常规的COS中，HCG 因与LH 有类似的生物学作用而被作为诱导排卵药物促进卵母细胞的最后成熟，但其半衰期较LH 明显延长，可长时间的作用于颗粒细胞的LH 受体，使其凋亡延迟，VEGF水平升高，提高OHSS发生的风险。既能够有效地促进卵母细胞成熟，又能够降低OHSS发生风险的方法就是模拟自然条件下的LH 峰，而rLH 的出现就为临床上降调节促排卵后诱导排卵药物的使用提供了新的选择。

欧洲rLH 研究学会曾采用双盲的方法对于有OHSS发生高危因素的患者，分别采用HCG 和rLH 作为诱导排卵药物，其最后的研究结果指出，使用HCG 5 000 U 作为诱导排卵药物的患者，其OHSS 的发生率约为12.4%，且多为中重度OHSS，相比较而言，使用rLH 15 000～30 000U 作为诱导排卵药物的患者，其OHSS发生率虽没有明显的下降（约为12%），但没有一例发生中重度的OHSS［21］。

五、GnRH-a诱导排卵

GnRH-a为促性腺激素释放激素（GnRH）类似物，因结构与天然GnRH 不完全相同，故其生物学效应较天然GnRH 提高50～100倍，同时作用强且半衰期长，短期给药可以刺激促性腺激素的释放，持续给药则使GnRH 受体脱敏或下调，进而抑制促性腺激素的释放，抑制性腺的功能，从而在COS中有着重要且广泛的使用，但其作为诱导排卵药物则是近期才引起研究者的关注。

GnRH-a可特异性地与GnRH 受体结合，故其作为诱导排卵药物仅适用于微刺激或拮抗剂方案促排卵。同时GnRH-a作为诱导排卵药物注射后，可促进垂体LH 和FSH 释放，诱发类似自然周期的FSH 和LH 峰，4h 后 达LH 峰，24h 回 到 基 础 水平，从而对VEGF水平无明显影响，故OHSS发生率极低或可完全避免；而HCG 对LH 受体的活性作用则可持续8～10d，促进多个黄体的同时发育，在此期间，LH 的高活性可促进VEGF、成纤维细胞生长因子2的表达水平升高，使OHSS的发生风险明显增高［22-24］。

但有研究者报道指出，使用GnRH-a作为诱导排卵药物后，患者的流产风险增加，活产率降低［24］，推测可能与GnRH-a本身释放Gn量少加上促排卵的联合效应，容易引起黄体功能不全有关。故对使用GnRH-a作为诱导排卵药物的方案，后期的黄体支持仍需进一步研究探讨。

六、其他策略

其他常见的关于预防OHSS发生的策略还包括小卵泡穿刺抽吸、取消周期、卵母细胞冷冻和卵母细胞体外成熟（IVM）［25］、取卵后给予促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）［26］、采 用GnRH-ant促排卵［27-28］等。

因为在整个促排卵过程中，不同患者在不同阶段所面对的风险不尽相同，所以目前的预防策略中，没有任何一种措施是能够完全阻止所有患者OHSS的发生。针对OHSS高危患者，应在制定促排卵方案的初始根据患者的激素水平、卵巢功能等采取个体化的治疗措施，同时在COS的不同环节采用多种措施来预防OHSS的发生。随着研究的不断发展，OHSS的发病机理和作用机制逐渐阐明，研究者对OHSS的整体认知逐渐深入，越来越多新的预防和治疗措施将在提高患者妊娠率的同时降低OHSS的产生。

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