急性白血病并发慢性肉芽肿性曲霉菌性滑膜炎1例并文献复习

陈湘磊，贾桂秀

(1潍坊医学院附属益都中心医院，山东青州262500;2青州市市立医院)

免疫功能低下的患者极易发生各个器官的侵袭性曲霉菌感染。曲霉菌性滑膜炎是侵袭性曲霉菌病中的少见类型，目前仅有个案报道。血液系统恶性肿瘤、广谱抗生素的应用、长期粒细胞减少均是侵袭性曲霉菌感染的危险因素［1］。侵袭性曲霉菌感染与化疗引起的粒细胞减少密切相关，并导致较高病死率。Pagno等［2］报道急性白血病患者侵袭性曲霉菌感染率为4.7%，归因病死率高达48%。及早正确诊断、有效抗真菌药物的及时使用已使急性白血病患者真菌感染率下降了12.7%，真菌感染所致病死率下降了13%［3］。本研究报道1例已成功治疗的合并慢性肉芽肿性曲霉菌性滑膜炎的儿童急性白血病患者。

1 病例报告

患者女，5岁，正在接受急性淋巴细胞白血病维持性化疗，2012年9月因左膝疼痛、肿胀收住我科。该患者维持化疗已有2 a，化疗药物包括地塞米松、巯嘌呤、甲氨蝶呤。查体阳性体征包括左膝关节凹陷性浮肿、因疼痛所致的关节活动障碍。患者不发热、无肝脾肿大。WBC 0.6×109/L，中性粒细胞绝对值0.3 ×109/L，ESR 82 mm/h。左膝关节 MRI提示滑膜非特异性重度炎症。为此我们停止维持化学治疗，并进行骨髓检查以排除白血病复发和骨浸润，但骨髓象仍处于完全缓解。请骨外科会诊后，我们分别从股骨远端、滑膜进行了活检病理检查，同时行清除术。病理提示慢性肉芽性曲霉菌性滑膜炎。遂应用伏立康唑(6 mg/kg，1次/12 h，第1剂剂量加倍)抗真菌治疗。进一步体格检查未发现其他器官有真菌感染的迹象。高分辨率CT未发现肺部侵袭性曲霉菌感染，血培养阴性，多次半乳甘露聚糖(GM)试验检查均为阴性，因此考虑该患者是孤立的曲霉菌性滑膜炎。静滴伏立康唑第11天患者WBC 2.1×109/L，中性粒细胞绝对值1 ×109/L;第15天患者诉疼痛减轻;第29天复查膝关节MRI滑膜炎明显减轻。继续中断的维持化疗;第62天复查左膝关节X线片，支持临床症状的改善，将伏立康唑改为口服继续治疗，患者出院。此后患者每周1次入院进行体格检查和复查血常规，并在此期间完成维持化疗。诊断曲霉菌滑膜炎后第7个月复查MRI未再发现有感染迹象，无骨质丢失及关节破坏发生，中断伏立康唑口服治疗。该患者共接受伏立康唑静滴治疗3个月，口服治疗4个月;随访6个月未发现感染复发的证据。

2 讨论

曲霉菌是机会致病菌［4］。急性白血病及其引起的粒细胞减少是曲霉菌感染的高危因素［5］。本例患者因急性白血病化疗极易引起曲霉菌感染。复习文献，骨与关节曲霉菌感染仅有少量报道［6，7］。由于早期诊断技术的进步，新型抗真菌药物的涌现，这类患者的预后已有较大进步。恶性血液病患者曲霉菌感染的常见部位［8］包括肺、胃肠道、脑、皮肤及鼻窦;中枢神经系统、心血管系统、骨与其他组织的感染多来自血行播散或邻近感染灶的扩展［1］。骨髓是曲霉菌感染的第四大常见部位，但关节与滑膜感染极其罕见［8］，且多由骨髓感染等邻近部位的感染蔓延所致。但本例却为孤立感染灶。

GM试验阳性是曲霉菌感染的诊断标准之一。研究发现［5］，确诊为曲霉菌感染的患者中GM试验阳性率为53%;极可能感染患者中GM阳性率为77%。而本例患者多次GM试验检查均为阴性。患者有粒细胞减少，但不发热，因此入院伊始，我们并未考虑到真菌感染的可能。这提示我们对接受化疗、粒细胞减少的患者，即使无发热症状也应考虑到真菌感染的可能。该患者血培养为阴性，考虑到即使是播散性曲霉菌感染血培养仍可能为阴性，因此这一点不难理解。复习文献，骨与关节曲霉菌感染治疗时间应更长［6～10］，治疗应个体化［2］，结合患者的基础疾病、感染部位及宿主免疫力综合考量;治疗方案以外科干预联合抗曲霉菌药物治疗为主［1，11］。外科干预［8］可降低真菌负荷，清除坏死组织有助于增加药物浓度。早期诊断、恰当的抗真菌治疗可降低远期并发症，保护关节软骨免遭破坏［12］。直至目前，侵袭性曲霉菌感染的治疗首选仍是两性霉菌B，但众所周知，该药骨组织渗透力差。尽管伏立康唑的骨组织渗透性也未被很好地证实，但多数研究证实伏立康唑可成功地治疗曲霉性骨组织感染;因此，目前伏立康唑是治疗骨关节曲霉菌感染的首选药物［13］。相关文献报道［14，15］，静脉用或口服伏立康唑可产生相同的滑膜液浓度。一项研究报道称，伏立康唑的中位治疗时间是 83.5 d(4 ～395 d)［13］。该例患者治疗时间根据临床症状改善情况及放射学结果决定;患者总治疗时间为7个月，包括3个月的静滴伏立康唑，4个月的口服治疗，该患者预后好，且完成维持化疗。

总之，慢性肉芽肿性曲霉菌滑膜炎罕有发病，但关节疾病的鉴别应考虑到这种疾病。曲霉菌感染可发生在急性白血病患者的任何部位，粒细胞减少或缺乏但不伴有发热的患者也应考虑到真菌感染的可能。

［1］Ruping MJ，Vehreschild JJ，Cornely OA.Patients at high risk of invasive fungal infections:when and how treat［J］.Drugs，2008，68(14):1941-1962.

［2］Pagano L，Girmenia C，Mele T，et al.Infections caused by filamentous fungi in patients with hematological malignancies:a report of 391 cases by GIMEME infection［J］.Haematologica，2001(86):862-870.

［3］Pagano L，Caira M，Picardi M，et al.Invasiveaspergillosis in patients with acute leukemia:update on morbidity and mortality-SEIFEM-C report［J］.Clin Infect Dis，2007，44(11):1524-1525.

［4］Casscells SW，Delaware W.Aspergillus osteomyelitis of the tibia［J］.J Bone Joint Surg Am，1978，60(7):994-995.

［5］Nosari AM，Caira M，Pioltelli ML，et al.Hema e-Chart Registry of invasive fungal infections in haematological patients:improved outcome in recent years in mould infections［J］.Clin Microbiol Infect，2013，19(8):762-797.

［6］Richards RH，Priaulx LR.A case of aspergillus osteomyelitis complicating an open fracture of the tibia［J］.Br J Accident Surg，1988，19(2):129-130.

［7］Tack KJ，Rhame FS，Brown B，et al.Aspergillus osteomyelitis:report of four cases and review of the literature［J］.Am J Med，1982，73(2):295-300.

［8］Kirby A，Hassan I，Burnie J.Recommendations for managing Aspergillus osteomyelitis and joint infections based on a review of the literature［J］.J Infect，2006，52(6):405-414.

［9］Ersoy A，Akdag I，Akalin H，et al.Aspergillosis osteomyelitis and joint infection in a renal transplantrecipient［J］.Transplant Proc，2007，39(5):1662-1663.

［10］Hummel M，Schuler S，Weber U，et al.Aspergillosis with Aspergillus osteomyelitis and diskitis after heart transplantation:surgical and medical management［J］.J Heart Lung Transplant，1993，12(4):599-603.

［11］Stratov I，Korman TM，Johnson PDR.Management of Aspergillus osteomyelitis:report of failure of liposomal amphotericin B and response to voriconazole in an immunocompetent host and literature review［J］.Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2003，22(5):277-283.

［12］Antkowiak TT，Polage CR，Wiedeman JA，et al.Chondrolysis of the tibial plateau caused by articularaspergillosis after ACL autograft reconstruction:management with a freshosteochondral allograft:a case report［J］.Bone Joint Surg Am，2011，93(21):1241-1246.

［13］Mouas H，Lutsar I，Dupont B，et al.Voriconazolefor invasive bone aspergillosis:a worldwide experience of 20 cases［J］.Clin Infect Dis，2005，40(8):1141-1147.

［14］Yu OH，Keet AW，Sheppard DC，et al.Articular aspergillosis:case report and review of the literature［J］.Int J Infect Dis，2010，14(5):433-435.

［15］Denes E，Boumediene A，Durox H，et al.Voriconazole concentrations in synovialfluid and bone tissues［J］.J Antimicrob Chemother，2007，59(4):818-819.