黄芪桂枝五物汤对奥沙利铂所致神经及血液毒性的治疗效果观察

邱泗安，姜秀清

(兖州市中医医院，山东兖州272100)

奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，是常用的抗肿瘤药物。但其具有神经毒性及血液毒性，目前尚缺少理想的治疗方案，限制了其临床应用。2011年1月～2012年7月，我们观察了黄芪桂枝五物汤加减对奥沙利铂引起的神经及血液毒性反应的治疗作用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2011年1月～2012年7月于我院肿瘤科就诊的胃肠道肿瘤患者50例，其中胃癌26例、结肠癌10例、直肠癌14例，其中男34例、女16例，年龄31～75岁、平均54岁。按就诊先后顺序交叉分为治疗组28例、对照组22例。纳入标准:均经病理组织学确诊;年龄≤75岁;一般情况较好，符合化疗指征;均采用奥沙利铂、亚叶酸钙联合替加氟方案化疗，奥沙利铂应用规范、合理;化疗前血红蛋白≥100 g/L。排除其他疾病引起的末梢神经损伤者。两组性别比例、年龄等方面差异均无统计学意义。

1.2 治疗方法 两组均采用奥沙利铂化疗方案:第1日奥沙利铂130 mg/m2加入5%葡萄糖注射液500 mL静滴3 h;第1～5日亚叶酸钙200 mg/m2加入生理盐水250 mL静滴2 h;第1～5日替加氟1 g加入生理盐水500 mL静滴3 h，21 d为一周期。对照组化疗首日起口服甲钴胺片500 pg，3次/d，连服10 d。治疗组化疗首日起开始服用黄芪桂枝五物汤加减，即以黄芪桂枝五物汤为基本方，辩证加减治疗。基本方中药物组成:黄芪30 g，党参、芍药各20 g，桂枝、当归、延胡索各 10 g，白术、姜黄各 9 g，生姜3片，大枣5枚。加减:胸胁胀闷、急躁易怒者加柴胡、香附、川芎各10 g;上肢麻木重者加羌活、地龙各15 g;下肢麻木重者加独活、牛膝各15 g;脾胃虚弱者加茯苓、山药各15g;肝肾亏虚者加五加皮、杜仲各10 g;血红蛋白低者加阿胶、熟地黄、肉苁蓉各10 g。每剂煎300 mL，分三次均于饭后30 min服下;1剂/d，连服 10 d。

1.3 观察指标

1.3.1 神经毒性发生率 化疗4周期后，观察感觉异常情况。神经毒性反应分级按Levi标准评定。0级:无;1级:感觉异常或感觉迟钝，遇冷引起，1周内可完全消退;2级:感觉异常感觉迟钝，21 d内可完全消退;3级:感觉异常或感觉迟钝21 d内不能完全消退;4级:感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍。

1.3.2 血液毒性发生率 化疗4周期后，检查两组患者血常规，观察白细胞减少、血红蛋白降低、血小板减少情况，计算血液毒性发生率。

1.4 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 神经毒性发生率 治疗组发生神经毒性为0级22例、1级3例、2级2例、3级1例、4级0例，总发生率21.4%;对照组分别为11、6、3、2、0 例及50.0%。治疗组感觉神经毒性发生率低于对照组(P＜0.05)。

2.2 血液毒性发生率 治疗组白细胞减少、血红蛋白降低、血小板减少的发生率分别为35.7%(10/28)、10.7%(3/28)、25.0%(7/28)，对照组分别为40.9%(9/22)、31.8%(7/22)、36.4%(8/22)。治疗组血红蛋白降低的发生率低于对照组(P＜0.05)。

3 讨论

奥沙利铂的外周神经毒性包括两类:给药后对寒冷敏感的速发型感觉异常症状和多周期用药后出现的蓄积性迟发型感觉神经障碍［1］。奥沙利铂的神经毒性发生机制尚不明确，目前认为可能的机制有:奥沙利铂代谢产物草酸盐对钠离子通道的影响［2］及奥沙利铂引起脊神经后根神经节内感觉神经元的损伤［3］。近年来，随着奥沙利铂的广泛应用，有关其神经毒性的报道也逐渐增多。末梢神经损伤主要表现为指(趾)麻木不仁、遇寒则重、体乏身倦、面色淡黄、舌淡苔薄白、贫血表现，祖国医学认为此乃阳气不足、阴血亦弱、复有外寒伤于经络、血脉不利所致。外周感觉神经病变属中医学“麻木”、“痹证”、“血痹”范畴，治疗当用黄芪桂枝五物汤。此方出自《金匮要略》，由黄芪、芍药、桂枝、生姜、大枣五味药物组成，具有益气温经、和营通痹的功效。本研究基础方中，黄芪甘温益气，补在表之卫气，桂枝散风寒而温经通痹，与黄芪配伍，益气温阳，和血通经;桂枝得黄芪益气而振奋卫阳;黄芪得桂枝，固表而不致留邪;芍药养血和营、党参益气养血、当归补血活血、延胡索活血散瘀行气而通血痹，与桂枝合用，调营卫而和表里;白术具有促进造血之功效;姜黄可行气破瘀，通经止痛;生姜辛温，疏散风邪，以助桂枝之力;大枣甘温，养血益气，以资黄芪、芍药之功;与生姜为伍，调和诸药。有研究［4］从动物实验角度验证了黄芪桂枝五物汤对髓鞘变性有保护作用，为黄芪桂枝五物汤预防奥沙利铂外周神经毒性提供了理论依据。此外，现代药理学认为黄芪桂枝五物汤能够显著增强免疫功能低下小鼠的迟发型超敏反应强度［5］。目前有大量研究显示［6，7］，黄芪桂枝五物汤在预防奥沙利铂外周神经毒性方面具有一定疗效。本研究发现，黄芪桂枝五物汤加减可以降低奥沙利铂所致神经毒性发生率，但其具体机制尚需要进一步探讨。

化疗所致的骨髓抑制按中医辩证分型属“脾肾亏损”范畴，中药中阿胶、党参、当归等可温补脾肾，补骨生髓。阿胶的主要成分是蛋白质，含有丰富的氨基酸如赖氨酸、精氨酸、组氨酸、甘氨酸等，易于人体的吸收，又提供了充足的造血原料，保护骨髓的造血系统。党参含多糖类、维生素B1、维生素B2、多种人体必须的氨基酸、黄芩素葡萄糖甙、皂甙及微量生物碱、微量元素等，能增强机体抵抗力，使红细胞、血红蛋白增加，对化疗、放疗所引起的白细胞下降有提升作用。白芍配当归可补血和营，养血补血，和血敛肝，使营血充盈。桂枝具有补元阳、通血脉、暖脾胃之功效，与当归配伍，可补肾阳，补骨生髓。现代药理学研究表明，黄芪、党参均能提高小鼠对缺氧的耐受能力，提高抗氧化能力，清除自由基［8］。已有研究显示，黄芪、党参、阿胶等中药在化疗后骨髓抑制方面具有一定疗效［9，10］。本研究发现，黄芪桂枝五物汤加减在治疗化疗后白细胞减少、血红蛋白降低、血小板减少的方面具有一定作用，尤其是在降低血红蛋白减少发生率方面疗效显著，提示黄芪桂枝五物汤加减防治化疗引起的血红蛋白降低方面具有一定疗效。

综上所述，黄芪桂枝五物汤加减能降低奥沙利铂神经毒性的发生率，并在防治化疗引起的血红蛋白降低方面具有一定疗效，值得临床推广。但本研究样本较少，缺乏大样本的临床观察和随机对照试验证实，其具体作用机制尚未明确，有待进一步研究。

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