NAFLD患者小肠细菌过度生长情况及双歧三联活菌胶囊的疗效

张爱青，杨雪敏，李 韦，吕宗舜

(1天津医科大学总医院，天津300052;2菏泽市中医医院)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病机制尚未完全明确，研究表明其与胰岛素抵抗及高脂血症关系密切［1］。近年来，随着微生态学研究的深入及发展，肠道微生态与肝功能损害及代谢性疾病的关系逐渐被认识。小肠细菌过度生长(SIBO)与NAFLD的关系日益受到关注。Soza等［2］检测了NAFLD患者的口—盲传输时间(OCTT)及血浆内毒素水平，认为其肝损伤与SIBO导致小肠动力异常、使肠源性内毒素吸收增加有关。有研究发现，益生菌可减轻肝脏损伤，但其对NAFLD患者肠道菌群及SIBO、OCTT的影响鲜见报道。2011年12月～2013年6月，我们对NAFLD患者SIBO发生情况进行了检测，并观察了双岐三联活菌胶囊的疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 同期于我院消化科就诊的NAFLD患者102例(观察组)，男49例，女53例;年龄16～69岁。诊断均符合2010年修订的《非酒精性脂肪性肝病或酒精性脂肪肝诊疗标准》，其中肝功能异常58例。排除标准:近4周内使用抗生素、乳果糖、制酸剂或其他影响胃肠动力的药物;近1周内有钡餐造影、灌肠术、急性肠炎史。另选50例同期查体健康者为对照组，男23例，女27例;年龄19～64岁。两组年龄、性别等一般资料具有可比性。

1.2 SIBO发生率检测及双岐三联活菌胶囊应用两组均采用HHBT-01型氢呼气测试仪，以乳果糖H2呼气试验(LHBT)检测有无SIBO;对观察组SIBO检测阳性、肝功能异常者行双岐三联活菌胶囊治疗，口服420 mg/次，3次/d、连续4周，疗程结束后再次检测SIBO发生率，同时记录OCTT。

1.3 临床疗效评定及不良反应观察 双岐三联活菌胶囊治疗前后通过全自动生化分析仪检测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和谷酰转肽酶(GGT)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)，同时观察肝区胀痛或刺痛、右上腹不适、乏力、纳差、厌油腻等临床症状变化。临床疗效评定标准:临床症状好转或基本消失，TC下降≥20%、TG下降≥30%，肝功能恢复正常为显效;临床症状好转，TC下降10%～20%、TG下降20%～30%和(或)肝功能恢复正常为有效;未达到以上标准为无效［3］。总有效率= (显效例数+有效例数)/总例数×100% 。观察治疗后患者有无不良反应发生。

1.4 统计学方法 采用SPSS18.0软件包进行数据处理。计量资料以±s表示，组间比较用成组t检验;计数资料用率表示，组间比较用χ2检验;P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SIBO发生率 治疗前观察组和对照组SIBO发生率分别为57.8%(59/102)、8.0%(4/50)，两组比较，P＜0.05(χ2=34.347);观察组肝功能异常和正常者SIBO发生率分别为72.4%(42/58)、38.6% (17/44)，两者比较，P＜0.05(χ2=11.706)。44例治疗前SIBO检测阳性、肝功能异常者行双岐三联活菌胶囊治疗后，31例(73.8%)SIBO转为阴性、11例(26.2%)仍为阳性，其OCTT分别为(60.8± 8.5)、(90.5±7.1)min，P＜0.05。

2.2 临床疗效及不良反应 双岐三联活菌胶囊治疗后显效19例、有效13例、无效10例，总有效率为76.2%;其中31例治疗后SIBO转阴者及11例未转阴者总有效率分别为87.1%、45.5%，P＜0.05。治疗过程中均无明显不良反应发生。

3 讨论

近几十年来，NAFLD已经成为最常见的慢性肝病之一。越来越多的证据表明，部分NAFLD并不是一种良性的、静止的病变，可继续进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化和肝硬化甚至肝癌［4，5］。NAFLD的发病机制至今尚未完全明确，“肝—肠轴”［6］概念的提出为寻找肝病的发病机制和诊疗方法提供了新思路。肠道与肝脏在解剖和功能上密切相关，肠道微生态失衡、生物屏障功能受损后大量内毒素进入门脉系统，促发炎症介质释放，导致肝脏的氧化应激和炎症损伤。最近研究［7］显示，肠道菌群结构改变、SIBO及肠源性内毒素血症在NAFLD的发生、发展中起重要作用。多项研究表明，SIBO与小肠动力异常关系密切。SIBO与小肠传递延迟共存［8］，而小肠动力异常可能影响SIBO的发生、发展［9］;调节小肠菌群可改善NASH小鼠的小肠动力异常［10］。本研究显示，双岐三联活菌胶囊治疗后，SIBO转阴者的OCTT较治疗前显著缩短，而未转阴者无明显变化。提示 SIBO可能为NAFLD患者小肠动力异常的原因。

正常情况下，完整的肠上皮细胞间紧密连接可阻止肠道细菌及毒素等大分子物质通过。各种原因造成上述紧密连接完整性受损时肠道通透性增高，内毒素可大量涌入门静脉，并在超过肝脏清除能力时进入体循环形成肠源性内毒素血症。肠源性内毒素可结合脂多糖绑定蛋白(LBP)，通过膜表面受体CD14激活肝脏 Kupffer细胞并活化 NF-κB，促进TNF、IL-6、IL-8等促炎因子活化，进而引起肝脏炎症损伤［11～13］。研究［14］发现，肠道的紧密连接蛋白在NAFLD患者中表达明显减低，且与肝功能损伤的严重程度相关。NASH患者存在肠道内菌群失调(肠杆菌等肠道革兰阴性杆菌过度生长繁殖)，加之肠道通透性增高，大量内毒素入血，进而引起肝脏损伤［15］。高脂饮食诱导的 NASH大鼠口服乳果糖或庆大霉素后，其血清转氨酶水平和肝组织炎症坏死程度显著降低［16，17］。一项病例对照研究［18］显示，益生菌能改善 NAFLD患者的肠道屏障功能及肝功能。本研究显示，观察组SIBO阳性率显著高于对照组，且肝功能异常者显著高于肝功能正常者;双岐三联活菌胶囊治疗后总有效率为76.2%，且转阴者的临床总有效率亦显著高于未转阴者;治疗期间无明显不良反应发生。提示SIBO在NAFLD患者肝损伤中起重要作用;益生菌能够提高非特异性肠道屏障防御能力、调节紧密联接蛋白功能及分泌、进而限制小肠细菌生长和易位、减少内毒素［19］，且安全性高。

综上所述，NAFLD患者SIBO发生率显著升高，肠道微生态调节治疗可能通过抑制SIBO、改善小肠动力等机制阻止或延缓NAFLD的进展。

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