肝移植术后抗体介导性排异的病理诊断

丛文铭（第二军医大学东方肝胆外科医院，上海200032）

异体器官移植排异理论的发展，抗体检测技术的提高，引起了对肝移植术后抗体介导性排异（AMR）问题的重视。肝移植AMR的概念，借鉴了肾移植及其他器官移植的理论。

AMR是体液性排异反应（humoral rejection），是指与移植物功能不全相关、具有急性组织学损伤、血清存在人类白细胞抗原（HLA）供体-特异性抗体（DSA）和组织出现 C4d 沉积的情况下发生的一种急性排异反应。关于肝脏AMR的发生率，文献报道不一，总体来讲比较低。AMR主要引起血管内皮的损伤，以及肝细胞和胆管内皮的损伤。从目前肝移植供体和受体的情况来看，大约10%发生在ABO血型不合 （ABO-I）的供体；从症状的角度来看，移植肝AMR的诊断要点有：① 早期移植肝功能不全；② 相关组织学表现；③ 高水平DSA；④ 肝组织弥漫性C4d线状强染色。抗AMR治疗后DSA水平下降、组织学改善和C4d沉积消失。

肝脏AMR的临床特点：① 患者存在ABO-I，或存在一组高活性DSA，术后1～2周内发生肝功能不全；② 顽固性ACR，对标准免疫抑制剂治疗效果不佳。

肝脏AMR的组织学特点：① 第Ⅰ期（术后即刻，POD 0～7天）：小叶中央肝细胞气球样变和胆汁淤积，伴肝细胞点状或融合性坏死，汇管区周围出血；② 第Ⅱ期（术后数天，POD 1～4周）：汇管区水肿、小胆管增生、中性粒细胞浸润和肝细胞胆汁淤积，类似“胆道阻塞”，但也是AMR 的特征性病变。

移植肝AMR病理特点：① 中央静脉周围肝细胞坏死，伴淋巴细胞聚集现象；② 汇管区水肿和坏死，淋巴细胞聚集包绕胆管；③ C4d在门静脉和间质内沉积；④ 中央静脉扩张，伴小叶中央和2带坏死和静脉周围纤维化。

诊断移植肝AMR还要有C4d阳性的染色结果，一般强调线状强染色作为诊断的依据。移植肝C4d阳性判断标准：① 弥漫性染色：＞50% 的肝窦出现染色；② 局灶性染色：＜50% 的肝窦出现染色；③ 染色类型：线性或颗粒状；④ 阳性强度： （0）阴性；（+）弱阳性；（++）中度阳性；（+++）强阳性。C4d染色强度与受体预后呈负相关。

在汇管区出现C4d阳性，特别是内皮出现C4d阳性表现，对诊断移植肝AMR有参考价值。另外，C4d还与治疗的有效性相关，治疗有效以后，C4d阳性表达可以消失。目前，C4d是否可以作为一个诊断性指标，意见不一。通常认为，C4d是对组织病理学诊断、生化诊断、以及临床表现的一个重要补充，前提是一定要避免假阳性和假阴性。此外，在出现急性细胞性排异（ACR）和慢性细胞性排异的时候，也可以出现C4d的表达；其他肝炎的复发、丙型肝炎病毒 （HCV）的感染，包括自身免疫性肝炎，也可以出现C4d的表达，需要特别注意鉴别诊断。

由此得出结论：移植肝AMR尚无诊断指南，需要临床、实验室和病理学特点相互支持AMR的诊断，并排除其他并发症；ABO-I 受者和DSA阳性是高危人群，可在原位肝移植（OLT）术后1～2周发生AMR，应早期检测DSA、及时肝穿刺及做C4d标记，肝穿刺组织可早于ACR发生前3周出现C4d阳性；局灶性C4d沉积，无论有无DSA，对诊断AMR的价值有限，弱阳性/阴性有助于排除AMR；AMR可伴随或随后发生ACR，应分别诊断。