糖皮质激素在肾移植中的应用

王振，付迎欣（天津市第一中心医院器官移植中心，天津 300192）

现行的免疫抑制方案，已明显减少了急性排斥反应的发生率，但长期预后仅得到轻微改善。目前，使用免疫抑制剂的主要挑战是疗效和毒副作用之间狭窄的治疗窗。为减少药物毒副作用，很多研究尝试减少免疫抑制剂的用量或种类，其中最常见的就是糖皮质激素。但至今，关于糖皮质激素预防排斥反应和适当的给药策略，仍尚未达成共识。过去的许多研究通过十年以上的随访，已证实了减少糖皮质激素用量或撤除对于临床预后的影响，包括慢性排斥反应的发生率、移植肾功能及毒副作用。

1 糖皮质激素在移植免疫中的作用及药代动力学特点

糖皮质激素是预防及治疗实体器官移植排斥反应的一线药物之一，包括甲泼尼龙和泼尼松。糖皮质激素有免疫抑制、抗炎和破坏淋巴细胞的作用。游离的糖皮质激素被动透过细胞膜进入细胞内，结合胞质受体，使其释放活性受体，并激活受体二聚体与糖皮质激素发生相互作用［1］。最终的结果是减少细胞因子的产生和淋巴细胞的增殖，并改变细胞运输。糖皮质激素可以优先阻止促炎Th1和Th17细胞因子［2］，但不阻断白细胞介素（IL）-10［3］的释放。调节性T细胞被认为有利于维持移植物的低反应性［4］，而IL-10则是维持调节性T细胞功能的重要细胞因子。糖皮质激素可增加细胞质信号蛋白IκB的基因转录，从而影响胞质内核转录因子-κB（NF-κB），最终阻止多种细胞因子产生，如阻断T淋巴细胞IL-2、巨噬细胞IL-1和IL-6的分泌；同时通过阻断Ca2+对单核和其他淋巴细胞起作用，抑制单核细胞向炎症区移动，抑制趋化因子、促渗透因子的产生以及血管扩张剂的合成和释放，从而发挥强大的抗炎及抑制免疫系统的作用。

在未行肾移植的肾病患者中，低剂量（1～5 mg/kg）静脉甲泼尼龙的药代动力学是线性的，而在高剂量时（15 mg/kg）为非线性。且糖皮质激素对淋巴细胞的抑制作用与剂量无关，表明＞1 mg/kg的用量已超过临床阈值［5］。但在肾移植患者的研究中，静脉甲泼尼龙的药代动力学为线性，且对于淋巴细胞的抑制作用与剂量相关。有文献显示，糖皮质激素高代谢患者存在较高的排斥反应发生率［6］。因此，术后早期应监测药物浓度，确定其药代动力学参数，以便区分维持剂量糖皮质激素预防排斥反应的个体差异。但随着时间的延长，甲泼尼龙的代谢率减慢，在不同患者中个体差异也逐渐减弱［7］。

2 糖皮质激素的用量、效应、监测及相互作用

肾移植术后糖皮质激素的常规使用方案是固定剂量的静脉甲泼尼龙3～5天后改为逐渐减量或固定剂量的口服泼尼松。对于大部分患者，口服泼尼松通常是根据生理需要量逐渐减量或固定在5 mg。美国一些针对病情稳定的远期肾移植受者的随访研究显示，性别和非洲裔种族并不影响泼尼松龙的药代动力学，而早期有研究提示黑色人种中甲泼尼龙的代谢减少50%［8］。泼尼松在肾移植患者中的代谢较正常人弱［9］。慢性肾功能衰竭能减少泼尼松的清除，可能与低蛋白血症和尿毒症毒素的蛋白质竞争性抑制有关［8］。由于理想干体重和实际体重的影响，肥胖患者激素用量比较复杂，激素可促进肥胖，从而影响干体重。肥胖患者泼尼松的高代谢可能导致心排血量增加、肝血流增加及肝体积增大［10］。根据实际体重调整泼尼松用量较为合适［8］。肝病影响泼尼松向泼尼松龙转化，因此肝移植患者标准化的泼尼松龙剂量应增加［9］。

泼尼松是最广泛使用的糖皮质激素，在肝脏中代谢，主要活性代谢物是泼尼松龙。其给药后的时间-浓度曲线类似于环孢素A（CsA）和他克莫司（TAC），2～3小时达峰值，24小时后达谷值。糖皮质激素的疗效可以通过淋巴细胞或嗜酸粒细胞计数［11-12］，或空腹皮质醇水平［13］粗略评估，但目前还没有移植中心对糖皮质激素的含量进行监测。在普通肾移植人群中，库欣综合征外观提示糖皮质激素含量过高［14］。

泼尼松龙是由皮质醇6β羟化酶羟化产生，抗惊厥药如苯妥英钠可促进其代谢增加50%［8］，在正常人中，地尔硫 增加约20%泼尼松龙含量［11］，也有研究认为与移植物的长期存活相关联［15］。口服避孕药可减少糖皮质激素代谢，增加糖皮质激素含量［16］。糖皮质激素代谢和CsA或TAC之间的相互作用临床相关性较小［17］。值得注意的是，酮康唑已被证实并不影响泼尼松代谢［8，9］，西罗莫司、大环内酯类抗菌药物或硝苯地平同样不影响泼尼松的药代动力学［18-19］。

由于糖皮质激素存在代谢的个体差异、缺乏血药浓度的监测、忽视药物间的相互作用以及各移植中心对于糖皮质激素使用的倾向性，使得糖皮质激素在肾移植患者中的疗效和地位遭到质疑。例如，有的移植中心在所有患者中应用5 mg泼尼松，没有考虑到体重或体表面积（BSA）的差异，严重影响了糖皮质激素的用量与疗效。在一些Meta分析中，糖皮质激素与非糖皮质激素治疗的比较，也同样没有参考剂量或代谢参数。糖皮质激素的剂量决定其副作用和疗效，非激素类免疫抑制剂也同样影响其副作用和疗效［20-21］。

在保证移植物功能的前提下，减少或撤除免疫抑制剂一直是移植学界的重要目标。减少免疫抑制剂的关键是诱导患者出现免疫“低反应性”、“接受”或“耐受”的状态，以免增加排斥反应的风险［22］。考虑到糖皮质激素本身的毒副作用，且为了减少移植肾失功风险，目前比较常见的方案不是整体减少免疫抑制剂而是减少或替换糖皮质激素。然而，我们也应认识到，在过去的50年里，大多数免疫抑制方案包含糖皮质激素。尽管TAC、吗替麦考酚酯（MMF）以及免疫诱导剂广泛使用，但移植肾长期存活并没有得到更大的改善。过去几十年移植肾的长期存活更依靠于移植后第一年的有效管理。例如，心脏死亡器官捐献（DCD）肾移植10年生存率从70年代的20%提高到90年代的40%，但移植肾丢失的中位数仅从7.5年延长至8.6年［23］。TAC、MMF并没有明显改善移植肾的长期存活［24］。同样，有研究显示，是/否免疫诱导肾移植患者长期生存曲线呈平行关系，提示免疫诱导也没有明显改善移植肾的长期存活［25］。虽然一些研究显示糖皮质激素撤除不影响移植肾存活［26］，但确实存在撤除激素后重新接受激素治疗的患者，所谓的“耐受”患者，也同样接受糖皮质激素治疗。因此，应谨慎减少或撤除糖皮质激素。

在实际临床中，对于某些排斥反应或移植失败风险相对较低的患者是停用糖皮质激素的首选人群。即使在低剂量（5 mg）方案中，糖皮质激素仍存在疗效和剂量的线性相关关系，因此，减少激素用量、减少副作用的同时也消弱了激素的疗效。加拿大一项减糖皮质激素的研究显示，隔日1 mg泼尼松维持治疗并未降低移植物的功能［27］。早期的研究也同样显示，较同等剂量每天服用糖皮质激素，隔日服用可减少副作用［28］。

预测和监测免疫风险的标志物在免疫抑制剂减量过程中是必不可少的［29］。但在目前糖皮质激素撤除期间并没有标志物或监测措施。目前，在肾移植受者中，已有一种转录生物标志物被认为与减少共刺激信号传导、免疫休眠、细胞凋亡以及记忆性T细胞的反应有关［30］。在服用神经钙蛋白抑制剂 （CNI），逐渐减少MMF和糖皮质激素患者中，CD8+、CD28+抑制性T细胞的存在表明排斥反应的风险较低［30］。与之相反的另一项研究发现，肾移植术后一年，撤除糖皮质激素的成人及儿童受者中，细胞毒性T淋巴细胞效应分子表达上调［31］。因此，目前提出的观点认为，术后早期（如术后一周内）撤除糖皮质激素，可能更有益［32］。因此，免疫抑制的最小化需要严密的免疫监测。

3 糖皮质激素的副作用

糖皮质激素具有多种副作用。有报道显示减少或撤除糖皮质激素可减少糖尿病、高血压、高胆固醇血症的发生率。前文证实糖皮质激素剂量与疗效和副作用呈线性关系，虽然，研究证实大剂量糖皮质激素具有较强的免疫抑制疗效，但小剂量方案仍然是目前主流［33］。特定患者的激素过量可能是由于某些药物的协同作用导致［34］。在安斯泰来的研究中，是否使用激素的两组患者，糖皮质激素副作用并没有显著差异，这样说明撤除激素在消除副作用方面并没有优势［35］，该研究中，所有患者均为每日口服5 mg泼尼松（固定剂量组）。与激素撤除组比较，结果显示，固定剂量组糖尿病和高血压的发生率并没有显著增加，甘油三酯（TG）差异较小，5年后体重增加（5.1 kg比7.7 kg）。在使用大剂量糖皮质激素患者的研究中也得出类似结论［36］。糖皮质激素可增加血清中高密度脂蛋白含量，从而增加心血管疾病风险［37］。此外，糖皮质激素的副作用在减少CNI肾毒性中发挥了积极的作用。在妊娠期间，糖皮质激素、TAC和CsA被评为C类致畸因素；MMF、西罗莫司和硫唑嘌呤被定在更高风险的D类。

4 总 结

糖皮质激素被认为是过去几十年里长期有效免疫抑制的重要组成部分。随着新型免疫抑制剂的广泛使用和不断进展，在低危移植患者中撤除糖皮质激素，并不能否认糖皮质激素在肾移植患者中的意义。虽然撤除糖皮质激素的尝试越来越多，但目前仍没有证据表明其对于移植物长期存活的改善。现行小剂量激素维持治疗的副作用较小，减少或撤除糖皮质激素时，应仔细衡量撤除糖皮质激素的副作用以及移植患者可能出现的移植肾功能不全。