实施新修订药品GMP过程中的化药药品技术转让相关技术要求解读

北京市药品审评中心（100061）张苏 田晓娟 张雪 佟利家

此前，国家食品药品监督管理总局发布了《食品药品监督管理总局办公厅关于实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让工作有关要求的通知》（简称101号文），明确了符合38号文规定情形的药品技术转让补充申请，由转入方省级食品药品监督管理局进行技术审评。在101号文中进一步细化规范了工作流程、申报资料项目及要求、审查审评要点等内容，并在附件中对申报资料的管理信息和综述部分进行了详述，对于药学研究资料仅说明“按照《药品技术转让注册管理规定》（简称518号文）附件‘第二部分生产技术转让’中‘5.药学研究资料’相对应内容的要求提供”。本文根据518号文及相关的技术指导原则，就符合38号文规定情形的化学药品技术转让中的相关药学研究技术要求作进一步详细解读，以帮助企业更好地开展相关的技术研究工作。

1 药品技术转让的基本要求

应重点关注技术转让前后药品质量的一致性，采用对比研究的方法，充分利用图表来展现药品在转让前后的一致性或变化程度，同时相关研究应满足现行的技术要求，技术转让过程不得涉及国家食药监管总局审批事项的变更（如修改药品注册标准、改变影响药品质量的生产工艺和处方等）。

2 原料药生产工艺

详细说明转入方的工艺路线、生产主要设备和条件、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法与转出方的一致性，生产规模和设备参数的匹配性。提供转出方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等详细资料。

2.1 转出方和转入方双方的生产工艺中的起始原料、工艺路线、试剂级别原则上应保持一致。发生如下情形变更，应说明理由，并提供相应的研究资料。

2.1.1 变更试剂、起始原料的来源

前提条件：不降低试剂、起始原料的质量。

技术要求：一般不会影响原料药的质量，不需要进行系统的研究验证工作。

申报要求：说明变更的原因；列出新来源的具体单位及分析报告；对变更后连续生产的三批原料药进行检验。

2.1.2提高试剂、起始原料、中间体的质量标准

前提条件：如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以内进行。

技术要求：提高了试剂、起始原料、中间体质控要求，研究工作重点对变更的分析方法进行方法学研究验证。

申报要求：说明变更的原因；新、旧质量标准；对新分析方法进行方法学研究验证；提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后检验报告、图谱；对变更后连续生产的三批原料药进行检验。

2.1.3 变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准

前提条件：不涉及最后一步反应中间体；不导致原料药质量的降低。

技术要求：对试剂、起始原料、中间体质控要求有所降低，但应不会对该步反应产物（或原料药）质量产生负面影响。

申报要求：说明变更的原因及合理性；制订新的质量标准并进行检验，记录相关图谱；对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究；对变更后连续生产的三批原料药进行检验。

2.2 主要生产设备和条件、工艺参数一般不允许变更。转让过程中因设备的具体情况对工艺参数进行微小调整，应有充分的验证性研究资料。

2.3 生产规模应有匹配性。原则上转入方生产规模应在转出方规模的1/10～10倍之间。超出范围，应重新对生产工艺相关参数的合理性进行验证，提交充分的验证资料。如因规模变更需要对工艺参数进行相应的调整，应有充分的支持性数据，并进行详细的质量对比。

2.4 关键工艺步骤和关键中间体的控制列出所有关键步骤与关键工艺参数控制范围和界定过程。

（未完待续）