肽-金属离子螯合物的研究进展

王子怀，胡 晓，李来好，杨贤庆，郝淑贤，吴燕燕，陈胜军，岑建伟

（1.中国水产科学研究院南海水产研究所，农业部水产品加工重点实验室，国家水产品加工技术研发中心，广东广州510300；2.上海海洋大学食品学院，上海201306；3.中国科学院南海海洋研究所，广东广州510301）

肽-金属离子螯合物的研究进展

王子怀1，2，胡 晓1，3，李来好1，*，杨贤庆1，郝淑贤1，吴燕燕1，陈胜军1，岑建伟1

（1.中国水产科学研究院南海水产研究所，农业部水产品加工重点实验室，国家水产品加工技术研发中心，广东广州510300；2.上海海洋大学食品学院，上海201306；3.中国科学院南海海洋研究所，广东广州510301）

肽-金属离子螯合物是一种由肽类物质与金属离子发生螯合反应后生成的具有环状结构的化合物，其具有多种特殊的生物活性。本文综述了目前国内外对肽-金属离子螯合物的制备工艺、螯合反应机理、螯合物的生物活性及其构效关系的研究现状，并对肽-金属离子螯合物的发展前景进行了展望。

肽，金属离子，螯合物，生物活性

肽-金属离子螯合物是一种金属有机化合物，它是由金属离子与肽通过螯合反应制备而得的，其能够借助肽类在机体内的吸收机制提高金属离子的生物利用率，具备无机态金属离子所没有的生理生化特性。目前，以人体必需的微量元素（如Fe3+、Ca2+、Zn2+等）与肽螯合后制得的螯合物已成为一种新型金属离子补充剂，越来越受到人们的重视。此外，研究发现将具有抗氧化活性或抗菌活性的不同来源的蛋白质水解物与一些金属离子螯合（如Fe2+、Cu2+、Zn2+、Ca2+等）后可以增强其抗氧化性、抗菌性等生物活性[1-3]。因此，肽-金属离子螯合物不仅具有促进金属离子吸收的活性，还可能具备较高的抗氧化、抗菌等生物活性，具有很大的研发价值。本文主要对肽-金属离子螯合物的研究现状予以概述，以期为肽-金属离子螯合物的未来应用和进一步深入研究提供参考。

1 金属离子螯合物的制备方法

肽-金属离子螯合物一种具有环状结构的有机化合物，它是由金属离子按一定的摩尔比以共价键同肽类结合而成的。影响金属离子与肽进行螯合反应的因素有物料的质量比、pH、温度和反应时间等，不同的螯合工艺所得的螯合产物的螯合率和理化性质有所差异[4]。金属离子螯合肽的制备工艺目前已相对成熟，一般制备流程是以一些天然动植物蛋白为原料，用酶解法获取蛋白肽，然后选取人体必需的微量元素如Fe2+、Cu2+、Zn2+、Ca2+等以一定的质量比与蛋白肽在一定的温度和pH条件下水浴进行螯合反应制备螯合物，肽对金属离子的螯合率可高达90%以上[5-9]。例如，张强等[10]用胃蛋白酶结合中性蛋白酶酶解米糠蛋白得到米糠蛋白酶解物，取该酶解物与锌以质量比2∶1，pH为8.0的条件下50℃水浴1h制备米糠蛋白酶解物锌螯合物，得到螯合率94.85%的螯合物。此外，在获得螯合物后一般采用萃取、透析或色谱分离等方法对其进行纯化。

2 肽与金属离子螯合反应机理

目前，利用红外光谱及核磁共振等方法对螯合反应的过程进行初步探讨已见诸报道。一些研究发现金属离子与肽类的配位发生在氨基、亚氨基或羧基上[11-12]，以单齿共价键的形式键合[13-14]，也有报道认为螯合反应较复杂，涉及到金属离子与肽类氨基及羧基的配位结合，金属离子与肽类羧基的离子键结合，还包括肽对金属离子的吸附作用[15-16]。另外，有研究表明某些特定氨基酸序列或某些特定氨基酸对肽类与金属离子的螯合起到重要作用，一些氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸上的羧基等可能是金属离子与肽的结合位点而显著影响螯合反应[17-18]，组氨酸也被认为是与螯合活性有关的氨基酸[19-20]。一些小肽或特殊的氨基酸序列如“天冬酰胺-半胱氨酸-丝氨酸”被认为具有较高的螯合活性[21]，此外还发现蛋白的磷酸化位点与螯合反应有关，酪蛋白的去磷酸化使酪蛋白磷酸肽对锌离子螯合物的螯合作用降低[22]。氨基酸-金属离子螯合物作为一种高效的金属离子补充剂已被广泛研究，而肽与金属离子的螯合机制类似氨基酸与金属离子的螯合机理，但因肽链中的羰基和亚氨基也可能参与金属离子的配位，故肽-金属离子螯合物在螯合率和稳定性上可能会比氨基酸-金属离子螯合物更高。总之，探索一些具有特定氨基酸序列的高螯合活性的肽，制备其与金属离子的螯合物并探明螯合物结构等研究还有待今后开展，同时肽类同金属离子的螯合机制也需要深入研究。

3 肽-金属离子螯合物的生物活性

3.1 螯合物的促进金属离子吸收活性

促进金属离子吸收是金属离子螯合物（氨基酸-金属离子螯合物、肽-金属离子螯合物）最重要的功能性之一，相关研究十分丰富。肽-金属离子螯合物被许多研究证实具有显著促进金属离子吸收的作用。

铁是血红蛋白的重要组成部分，而且是许多酶和免疫系统化合物的成分，缺铁易导致贫血和免疫力下降等疾病。在有机体内，螯合态铁（氨基酸-铁离子螯合物、肽-铁离子螯合物）的生物利用率较无机态高得多[23-24]，其原因是螯合物以载体形式使位于环状结构中心的铁离子得以顺利通过肠粘膜刷状缘，从而促进铁的吸收、转运及利用[25]。相关研究证实铁离子螯合物确实促进了机体对铁的吸收，如Maria等[26]报道了肉类水解物中的肽类能使亚铁离子可溶性、吸收率提高；牟光庆等[27]发现酪蛋白磷酸肽对大鼠的铁吸收有显著影响；郑炯等[28]以新鲜猪血为原料制备血红蛋白肽-亚铁离子螯合物并建立了螯合物对改善大鼠缺铁性贫血的效果的模型，结果表明其抗贫血效果要明显好于葡萄糖酸亚铁和氯化亚铁。

钙是骨骼发育的基本原料且在体内具有重要的生理功能，缺钙易影响发育，造成骨质疏松等多种疾病。钙的吸收过程及生物利用率受到多方面因素的影响，研究表明一些肽类如酪蛋白磷酸肽对人和动物钙的吸收和利用都具有促进作用[29-30]。陈成等[31]发现大豆蛋白活性肽具有促进钙、磷及其他金属离子吸收的作用；Adamson[32]，Kato等[33]发现多肽可以促进牙齿对钙的利用，有助于治疗龋齿；彭巧云等[34]通过动物实验证明了胶原肽-钙离子螯合物具有增加骨密度的功能。

其他一些人体必需的金属离子如锌离子、铬离子，在维持人体健康方面也起到至关重要的作用。Gelinsky等[35]报道了谷胱甘肽和谷胱甘肽的衍生肽与锌的螯合物既能满足人体对谷胱甘肽的需求也补充了锌；施用晖等[36]在蛋鸡日粮中添加小肽制品后，其血浆中的锌离子的含量显著提高，蛋壳强度增大，推测有些小肽与金属离子结合后促进了其被动转运及在体内的储存；张亚丽[37]证实脱脂豆粕蛋白肽-锌离子螯合物能一定程度上提高锌的生物利用率；彭忠利[38]、乔伟等[39]比较肉鸡对不同铬源的铬的吸收效果并讨论其吸收机制，证实有机态铬的吸收效果优于无机态铬，且小肽铬优于其他形式的铬，说明小肽与铬螯合后确实促进了铬的吸收。

促进金属离子吸收作为肽-金属离子螯合物的一个最重要的功能性成为最受关注的研究热点，对其促吸收的机制已经有较为深入的探索，研究发现金属离子在被人体摄入后，必须借助辅酶的作用转化为有机态，即与氨基酸或肽类等物质形成螯（络）合物来进行吸收、转运、储存和利用[40]。由于机体对蛋白质的需求不是单一的吸收游离氨基酸，小肽也是一种吸收形式并且和游离氨基酸在体内具有相互独立的吸收机制[41]，使得金属离子在和肽类形成有机态后具备一些无机态没有的优势，如：螯合物结构稳定，避免金属离子在肠道吸收时受到其他养分（如植酸）对矿物元素的沉淀或吸附；金属离子在螯合状态下是通过氨基酸和肽的吸收通道被吸收而不是金属离子的吸收通道，从而避免与利用同一通道吸收的其他金属离子拮抗竞争，提高吸收效率；肽-金属离子螯合物是机体吸收和转运金属离子的主要形式，又是机体合成蛋白过程的中间物质，吸收速度快且可以减少很多生化过程，节约机体能量消耗；另外，与氨基酸转运系统相比，肽吸收具有吸收快，能耗低，效率高，载体不易饱和等优点[42]。综上所述，肽-金属离子螯合物可以利用机体对肽的吸收而使金属离子在消化道中更容易被吸收，因此具有更高的生物学效价，可作为一种优良的新型金属离子补充剂，研发价值巨大。

3.2 螯合物的抗氧化与抗菌活性

将不同来源的肽与金属离子螯合后，得到的螯合物较未螯合肽的抗氧化、抗菌或其他一些特殊生物活性有所提高，或者螯合物获得了一些未螯合肽本不具备的生物活性，这已被许多实验证实，如丁利君等[43]发现罗非鱼蛋白肽-钙离子螯合物对金黄色葡萄球菌的抑菌圈直径为20.2mm，对枯草芽孢杆菌和大肠杆菌的抑菌圈直径分别为16.2mm和15.1mm，较未螯合肽对三种菌的抑菌效果都有较显著提高；杨燊，邓尚贵等[44-45]发现低值鱼蛋白肽-钙离子螯合物和低值鱼蛋白-亚铁离子螯合物都具有明显的抗氧化活性，其抗氧化作用都达到维生素E的90%以上。

一些肽类和金属离子自身都具有抗氧化或抗菌活性，肽类在与金属离子螯合之后抗氧化性或抗菌性一般较原肽都有所提高，某些金属离子螯合肽的抗氧化或抗菌活性接近甚至优于一些目前已经广泛使用的常见抗氧化剂或抗菌剂[46-51]，而作为螯合物原料之一的肽类由于来源于天然的动植物蛋白，故几乎不存在安全性问题，因此螯合物作为抗氧化剂或抑菌剂应用于食品、化妆品等行业有巨大的优势和前景。

3.3 其他生物活性

目前的研究发现，一些螯合物除了具有抗氧化或抗菌活性外，还有一些特殊的对人体非常有益的生物活性，例如调节脂肪代谢[52]、促进糖类或蛋白质吸收[53]、降低机体内丙二醛含量或提高SOD表达以保护肝脏[54-58]、提高巨噬细胞的吞噬能力[59]、调节血糖代谢及脂代谢[60-62]，以及增强脾细胞的增殖能力、提高自然杀伤细胞的活性、一定程度恢复脾和胸腺指数、增加抗体形成细胞数以提高机体免疫力等[63-65]。

4 螯合物构效关系

螯合物的结构对其生物活性起着至关重要的影响，例如螯合物的氨基酸组成及序列与其抗氧化和抗菌活性紧密相关，其亲疏水性对其抗菌活性有很大影响。夏松养等[66]发现低值鱼蛋白肽-钙离子螯合物的抗菌活性大小与组分的水溶性和分子中电子中继系统的电子缓冲能力有关；Dinakarpandian等[67]对牛肝中提取出的低分子量的肽与铬离子的螯合物在胰岛素信号通道中的行为进行研究，对其氨基酸序列进行了分析，发现该肽可能不是连续序列，其与胰岛素受体的α-亚基相匹配；Miura等[68]探讨了三价铁离子与β-抗原淀粉肽的螯合模式，发现酪氨酸、谷氨酸和天冬氨酸都可以结合三价铁离子，该螯合物的氧化还原活性被认为在阿尔茨海默病的发病机制中起了重要作用。目前，螯合物的构效关系鲜见报道，但其重要性不言而喻，一些关键问题亟待解决：首先肽链中一些表现出特殊生物活性的氨基酸或氨基酸序列虽已有报道但仍有待深入探讨，螯合物的某些活性为一部分序列或某一个氨基酸所特有，故螯合物的这些活性就与这部分序列或氨基酸的含量有关；其次，螯合物上的一些取代基决定了其亲疏水性、溶解性、电负性和其他一些性质，这些性质又对螯合物的生物活性产生影响，因而这些取代基的作用也需要探明；再有，金属离子与肽类的螯合位点、螯合物的空间构型以及肽链上一些特殊位点的结构变化（如磷酸化）对螯合物活性的影响也有待进一步研究。

5 展望

从天然蛋白源制得的肽-金属离子螯合物可以作为抑菌剂、抗氧化剂、食品添加剂、化妆品添加剂、动物饲料、有机肥料和人体必需的金属离子补充剂等产品应用到工业化生产中，且较一些无机抗氧化剂，抑菌剂或金属离子补充剂几乎无毒副作用，具有更优良的生物学效价，有很大的商业价值。但在目前的研究中也存在一些问题，如螯合物的螯合率测定方法目前可见的报道很少，较难准确测定的原因在于分离方法不成熟不统一：一方面游离态的金属离子与螯合态的金属离子很难准确分离；另一方面，由于不同螯合物螯合金属离子不同、螯合工艺不同、螯合物的稳定性不同而导致分离方法很难统一。当前文献报道的分离方法一般有有机溶剂萃取法、透析法、凝胶过滤色谱法，这些方法都存在不同程度的缺陷，如分离不完全、准确度低、局限性大、重复性差等。因此，在今后的研究中，对螯合物螯合率的测定需要确立一个统一可靠的方法，对于螯合反应的机理以及螯合物的结构和其活性的作用机制需要探明，另外对于螯合物的构效关系也有必要开展更为深入的研究。总之，肽-金属离子螯合物作为一种新型金属有机化合物，因其具备的特殊生物活性及在食用药用等方面的优势，必将有十分广阔的研究和应用前景。

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Research progress in peptide-mineral ion complexes

WANG Zi-huai1，2，HU Xiao1，3，LI Lai-hao1，*，YANG Xian-qing1，HAO Shu-xian1，WU Yan-yan1，CHEN Sheng-jun1，CEN Jian-wei1
（1.South China Sea Fisheries Research Institute，Chinese Academy of Fishery Sciences，Key Laboratory of Aquatic Product Processing，Ministry of Agriculture；National R&D Center for Aquatic Product Processing，Guangzhou 510300，China；2.College of Food Science and Technology，Shanghai Ocean University，Shanghai 201306，China；3.South China Sea Institute of Oceanology，Chinese Academy of Sciences，Guangzhou 510301，China）

Peptide-mineral ion complex，which is a kind of cyclic compounds obtained from the chelating reaction between peptide and mineral ion，has some special biologic activities.The present paper gave a review about the preparation procedure of the compound and the related reaction mechanism of chelation which had been studied by researchers all over the world.Besides，some other crucial properties and biologic activities of peptide-mineral ion complex were also covered in this paper.In addition，structure-activity relationship and the prospect of application of peptide-mineral ion complex were reviewed，too.

peptide；ion；chelate；biological activity

TS201.2

A

1002-0306（2014）08-0359-05

10.13386/j.issn1002-0306.2014.08.074

2013－07－30 *通讯联系人

王子怀（1988-），男，硕士研究生，研究方向：食品科学与工程。

国家自然科学基金（31301454）；“十二五”国家科技支撑计划项目（2012BAD28B06）；国家农业科技成果转化资金项目（2010GB23260577，2010GB2E000335）；国家现代农业产业技术体系（CARS-49）；广东省科技计划重点项目（2011A020102005）；广东省海洋渔业科技推广专项（A201101C01）；中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金项目（2011TS01）。