青春期多囊卵巢综合征病因研究进展

张佳璐，傅 萍

（1.浙江中医药大学第三临床医学院，浙江杭州310053； 2.杭州市中医院中医妇科，浙江杭州310007）

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）自1935年由Stein和Leventhal首次报道，现已成为临床常见的一种内分泌代谢疾病。现代医学认为PCOS是由下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调引起，以胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、高雄激素血症（hyperandrogenemia，HA）、排卵障碍及多囊卵巢为特征的病理改变，临床主要表现为月经稀发或闭经、不孕、多毛、痤疮、肥胖、黑棘皮症、卵巢增大及内分泌激素改变等，远期常合并2型糖尿病、心血管疾病，增加肿瘤（如子宫内膜癌、卵巢癌）的发病风险，严重影响患者的生理及心理健康［1-2］。

PCOS发病率约为5%～10%，在无排卵的不孕症患者中约占70%［3］。其发病可追溯到青春期，育龄期PCOS可能是青春期PCOS的延续［4］。本文围绕青春期PCOS病因研究进展作一综述，希望有助于青春期PCOS的预防和诊治。

1 胎儿起源学说

胎儿起源学说包括宫内发育迟缓（intrauterine growth retardation，IUGR）和低出生体重（low birth weight，LBW）。

胎儿的生长调控着肾上腺皮质机能的初现，IUGR和LBW引起随后的快速生长导致肾上腺皮质机能初现提前，增加了肾上腺和卵巢的雄激素合成，导致雄激素水平明显升高。升高的雄激素可能异常启动了患者下丘脑-垂体-卵巢轴功能的改变，出现IR及多囊性卵巢等病理改变［5］。

IUGR可使出生体重降低，对于LBW儿童，由于宫内营养不良，胎儿为保证在营养缺乏的环境中存活，其体内出现高胰岛素血症，同时影响胰岛B细胞的功能和结构，使其分泌胰岛素的能力受限，胰岛素敏感性也降低。出生之后即使营养充足，这种变化仍持续存在，机体需分泌更多的胰岛素以补偿胰岛素敏感性的降低，从而使高胰岛素血症持续于儿童期，并于青春期逐渐加重；同时出生后的高热量营养导致了其代谢和内分泌的紊乱，出现“少女综合征”，以LBW、高胰岛素血症、脂质和脂蛋白组成异常、体重正常及肾上腺功能早现后的无排卵、HA和多囊卵巢为特征［6］。研究显示，与正常出生体质量儿相比，LBW儿胰岛素敏感性下降，2型糖尿病和心血管疾病的发病率增高，其成年后的排卵率也明显降低［7-8］。有LBW史的人群不仅肾上腺皮质机能初现提前的发病率增高，且PCOS、高胰岛素血症的发病率也有所增加。由此可推断，IUGR和LBW可能是PCOS形成的最早危险因子。

2 性早熟

性早熟包括阴毛初现提前（precocious pubarche，PP）和肾上腺皮质机能初现提前（prematual adrenarche，PA）。

PP是指在8岁之前耻骨联合区出现毛发生长，是青少年发生PCOS的早期征象之一。阴毛初现依赖肾上腺分泌雄激素的水平，典型的阴毛初现是在青春期后伴随着雌激素水平的升高而出现。PP的出现则由于体内雄激素水平异常增高而导致。据统计，65%～85%的 HA 患者为 PCOS 患者［9］。付玉玲等［10］通过动物实验表明PP可能是PCOS的发病原因。

PA是指8岁以前出现阴毛和肾上腺雄激素水平升高，并排除真正青春期和肾上腺异常。肾上腺功能早现除发生在“少女综合征”的LBW儿童外，部分出生体重正常者也可出现，其主要特征与PCOS相似，如月经稀发或闭经、肥胖、多毛、黑棘皮症、高胰岛素血症和胰岛素抵抗等。

PP可以是PA过程中的一部分表现，也可以独立存在。彭艳等［11］研究发现PP的患者有15%～20%发展为PCOS。

3 子宫激素内环境假说

Franks S［12］研究表明恒河猴在胎儿期若处于高雄激素环境，出生后患PCOS的概率大大提高。Abbott D H等［13］实验证实暴露于雄激素过多环境的雌性动物到成年易出现PCOS。另外，Sir-Petermann T等［14］指出胎儿暴露于过量雄激素环境下，可能导致胎儿男性化、永久改变LH分泌模式及降低胰岛素的敏感性。由此可见，母体子宫内高雄激素的环境，可增加胎儿出生后PCOS的患病率。

4 发育亢进学说

发育亢进学说认为，PCOS可能是青春期的延续和扩大，称为“超青春期”或“青春期亢进”。青春期由于生长激素（growth hormone，GH）的分泌增多，降低了外周组织对胰岛素的敏感性，刺激胰岛素水平上升，存在生理性的IR，在某些条件下转变为病理性IR，持续到成年期，成为PCOS发病的中心环节。

青春期PCOS患者主要临床特征与青春期的生理变化存在许多相似之处，如：①月经初潮1～3年内大多无排卵周期，随着下丘脑－垂体－性腺轴逐渐发育成熟，在青春期晚期建立排卵功能。②IR及代偿性高胰岛素血症的存在。正常青春期少女出现生理性的IR，但糖耐量试验基本正常；而青春期PCOS患者不仅有IR，多数还存在糖耐量异常［15］。③雄激素分泌增多及高雄激素血症的存在。正常青春期少女痤疮主要散在分布于面部，毛发主要包括阴毛、腋毛等。而青春期PCOS患者痤疮的发生率明显升高，除面部较密集外，胸背部也较常见，常伴有皮肤粗糙、毛孔粗大等。多毛发生率也较正常青春期女性高，以性毛浓密、粗硬而长、着色深为主，尤其是阴毛，呈男性分布，也分布于面部口周、乳周、下颌、脐下正中线、耻骨上、大腿根部、四肢等部位。④卵巢形态可见到卵巢多囊性变，但小卵泡数目不如PCOS多，而且随着日后排卵的发生，小卵泡会日渐减少。⑤LH分泌量增加，使LH/FSH比值由＜1转变为＞1。据此推测PCOS可能是青春期发育的病理性亢进。

5 肥 胖

肥胖既是PCOS的一种临床表现，又是导致PCOS的一个高危因素。肥胖与青春期PCOS的发生、发展及转归呈正相关，青春期体重过度增加可致各种潜在的IR和代偿性高胰岛素血症［16］。流行病学资料显示，随着儿童期和青春期肥胖发生率的增高，青春期PCOS的发生率也有所增高。肥胖诱导的IR和继发的高胰岛素血症是影响PCOS的独立因素［17］。张亚杰等［18］研究发现肥胖与非肥胖PCOS患者在内分泌、代谢方面存在差异，并指出这种差异造成临床表现的异质性，可能是PCOS早期发病的重要机制。

6 雄激素合成酶P450c17α功能亢进

Rosenfield R L 等［19］研究提示 PCOS 时卵泡膜细胞和间质细胞含有雄激素合成酶P450c17α功能亢进，尤其是17、20裂解酶活性亢进，表现出17-羟孕酮、雄烯二酮及雌酮分泌增多，认为细胞色素P450c17α调节失常可诱发PCOS。另有研究发现P450c17α功能亢进引起的高雄激素血症是由卵巢直接导致，而不是因肾上腺活动影响卵巢功能而致［20］。

7 遗传因素

PCOS很可能是一种复杂的遗传病，它与单基因疾病不同，遗传因素在发病方面并不起决定作用，需在环境和营养等外界因素作用下才会发病，至今仍没有明确的证据表明与PCOS遗传密切相关的基因。临床上存在PCOS、肥胖、糖尿病、高血压、男性秃顶家族史的女性患PCOS的风险增加，提示该病与遗传因素有关。与PCOS发病易感性相关的基因有：①影响雄激素生成及作用的基因：芳香化酶（CYP19）基因［21］、细胞色素 450C 羟化酶（CYP21）基因［22］、性激素结合球蛋白（SHBG）基因［23］、雄激素受体（AR）基因［24］；②与胰岛素敏感性相关的基因：胰岛素受体（INSR）基因［25］、胰岛素受体底物（IRS）基因［26-27］；③慢性炎症相关基因：研究发现在中国的PCOS患者中存在着慢性非特异性炎症，这些炎症与IR、BMI及甘油三酯直接相关［28］。

8 环境因素

临床上并非所有患PCOS的单卵双胎的同胞均患此病，提示有非遗传因素的作用。研究发现PCOS的发生率和病理生理表型具有明显的种族差异性，这种差异性可能与饮食、生活方式等环境因素相关［29］。饮食在性激素代谢方面发挥着重要的调节作用，Franks S［12］提出营养可影响PCOS的临床和生化表型，有研究指出高脂低纤维素饮食与雄激素水平相关；青春期患有贪食等饮食障碍的女性常发生PCOS；部分患者饮食过多、缺乏运动而导致肥胖，进一步引起甚至加重PCOS的发生发展。

总之，青春期PCOS是由多种因素影响的持续无排卵状态，包括IR、高胰岛素血症和HA等，常涉及多个系统。其病因复杂，可能与胎儿宫内发育迟缓、低出生体重、性早熟、子宫激素内环境、发育亢进、肥胖、P450c17α功能亢进、遗传、环境因素等相关，但其确切病因尚未完全明了，相信随着PCOS研究的不断深入，对PCOS及青春期PCOS的具体病因将能进一步阐明，为该病的防治提供依据。

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