利拉鲁肽在2型糖尿病治疗中的应用进展

丁卓玲，熊杏安，肖 硕

0 引言

Ⅱ型糖尿病患者糖代谢紊乱，肠促胰岛素效能降低，近年来的研究发现，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂/类似物与二肽基肽酶-4抑制剂可恢复一部分肠促胰岛素系统的功能，继而改善血糖控制。其中最有代表性的两个GLP-1受体激动剂/类似物药物是目前被批准用于治疗Ⅱ型糖尿病的利拉鲁肽(Liraglutide，诺和诺德，丹麦)和艾塞那肽(礼来公司，美国)。国际各大研究机构展开了利拉鲁肽的安全性、有效性3期临床研究(Liraglutide effect and action in diabetes，LEAD)。多种国际和国家的卫生技术评估和临床咨询机构，如美国糖尿病协会(ADA)、欧洲糖尿病协会(EASD)和英国国家卫生与临床优化研究协会(NICE)都如期安排内科医生协助他们颁布使用指导，英国National Institute for Health and Clinical Excellence(NICE)也于最近发布了使用利拉鲁肽的用药指导。

Ⅱ型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是糖尿病的主要类型，患者因血糖控制不佳极易导致心血管并发症，并逐渐成为发病和死亡的主要原因。英国一项前瞻性糖尿病研究项目(UK Prospective Diabetes Study)做了10年随访发现，Ⅱ型糖尿病患者在病程开始的早期及时开始用二甲双胍控制血糖进行强化治疗，微血管并发症显著减少，10年(总随访大于20年)研究的数据也进一步说明早期强化治疗的重要性[1]。近年来，Ⅱ型糖尿病治疗药物研究领域取得了重大进展。新型药物都具有独特的疗效并且安全性能也在逐步提高，其中最令人瞩目的是降血糖的肠促胰岛素系统药物，包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂/类似物和二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂。

本文对GLP-1做了简要介绍，总结了利拉鲁肽的最新国际临床研究数据，对该类研究成果进行综述，在NICE提供的指南的基础上，对利拉鲁肽在Ⅱ型糖尿病治疗中的用药提供一定建议。

1 GLP-1和肠降血糖素控制体系

GLP-1是一种肠促胰岛素激素，主要由肠内分泌细胞L-细胞(分布于小肠和大肠)分泌，胰岛细胞和脑干的神经元细胞辅助分泌，通过调节胰岛素和胰高血糖素来维持血糖水平[2]，在正餐的起始与餐中控制营养物质的吸收、储存和代谢[3]。GLP-1可增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，并负责约70%的健康人的餐后胰岛素分泌，抑制胰腺α-细胞分泌胰高血糖素，从而减少肝脏葡萄糖的输出[2]，还可以促进胰岛β细胞的增殖(动物)[2]。而2型糖尿病患者，由于餐后分泌的GLP-1降低，胰高血糖素的分泌增多与胰岛素的调节受损[4]。外源性的GLP-1可通过调节内源性胰岛素分泌恢复血糖调节功能，GLP-1减少人体总能量的摄入，延缓胃的排空，增加饱腹感，还可降低体重[5]。给予外源性GLP-1以调节血糖曾被认为是一种治疗2型糖尿病的可行方案，然而，研究发现,如果皮下注射，天然存在的GLP-1分子的N-末端迅速被DPP-4酶(二肽基肽酶-4)裂解，产生一个无效的GLP-1(9-36)酰胺[6-7]，t1/2约1.5 min。因此，外源性的GLP-1给药调节血糖是不可行的，只能开发其类似物。迄今为止，GLP-1类似物中被批准用于治疗2型糖尿病的有利拉鲁肽和艾塞那肽，目前正处于临床开发阶段的lixisenatide(赛诺菲-安万特，法国)，taspoglutide(罗氏，瑞士)，albiglutide(葛兰素史克，英国)，“LY2189265”(礼来公司)和CJC-1134-PC(ConjuChem，加拿大)[7]。

GLP-1类似物的调控机制为肠促胰岛素控制，作用主要是降低餐后血糖(Postprandial plasma glucose，PPG)，而非空腹血糖(Fasting plasma glucose，FPG)，因此，对血糖显著升高的患者效果更明显。Monnier等[8]发现，轻中度糖尿病患者的PPG更紊乱更需要调控；而对重度糖尿病患者而言，FPG更需要调控，而国内研究恰好发现，利拉鲁肽与西格列汀等相比，在降低HbA1c与FPG等方面的效果更显著[9]。

2 利拉鲁肽的降血糖临床数据

LEAD临床试验Ⅱ期与Ⅲ期，展开了许多长期控制的、大规模的临床试验来验证利拉鲁肽的效应与功能，并与甘精胰岛素(作为基础胰岛素参照物)、安慰剂对照，作为单一或组合治疗[9-14]，均作出统计。在全国率先试验的比较疗法包括格列美脲、罗格列酮、甘精胰岛素和艾塞那肽，其中，与甘精胰岛素等的比较很典型。

这组试验中，分别用甘精胰岛素(基础胰岛素)、利拉鲁肽、安慰剂治疗发现，相对于甘精胰岛素24 IU/d治疗，利拉鲁肽1.8 mg/d治疗后，HbA1c水平略有降低。总体而言，在LEAD研究中，利拉鲁肽使用1.2 mg和1.8 mg的日剂量均可降低HbA1c至0.8%～1.5%，与更多的患者达到的血糖目标相比及那些接受格列美脲(带或不带二甲双胍)2和Ⅲ的研究[10-11]比较，2的试验入组的患者曾接受过口服治疗无论是单一疗法或者联合口服药治疗，利拉鲁肽在降低血糖水平上都有更大的优势，特别是以前使用过联合口服药治疗的重病患者与β细胞严重受损者更加明显[10]。

LEAD-V的研究比较利拉鲁肽与甘精胰岛素治疗超过26周[12]。利拉鲁肽较高剂量为1.8 mg/d，而使用AT.LANTUS算法，以产生平均甘精胰岛素剂量24 IU滴定甘精胰岛素。为了结果准确，使用第3组-安慰剂组进行对照。利拉鲁肽降低糖化血红蛋白明显于甘精胰岛素(分别为1.33和1.09%，P=0.001 5)；利拉鲁肽与甘精胰岛素及安慰剂相比，显著降低HbA1c(P<0.000 1)[13]，FPG和PPG在两个活性治疗组中也得到了改善。患者接受利拉鲁肽治疗的平均体重变化为-1.8 kg，比接受安慰剂组平均体重少0.4 kg(P=0.000 1)，而接受甘精胰接岛素体重增加1.6 kg(P<0.000 1)[13]。

在LEAD-Ⅵ试验中，试验者将利拉鲁肽与其他GLP-1类似物如艾塞那肽，在最大耐受剂量二甲双胍，磺脲类或两种口服降糖药控制不佳的2型糖尿病人进行比较治疗。患者接受利拉鲁肽1.8 mg/d或艾塞那肽2次/d、每次10 μg，超过26周的治疗[14]。试验结果显示，用利拉鲁肽治疗对改善HbA1c方面有特别显著的效果，而接受艾塞那肽的患者(处理差异0.33，95%置信区间(CI)0.47，0.18，P<0.000 1)，更多的患者在利拉鲁肽治疗组可达到HbA1c<7%(≥53 mmol/mmol)；降低FPG方面，利拉鲁肽效果也更显著，与艾塞那肽(处理差异1.01 mmol/L，95%置信区间1.37，0.65，P<0.000 1)；而早餐与晚餐后PPG控制，利拉鲁肽与艾塞那肽的早餐和晚餐，效果差异不明显。LEAD-6使用高利拉鲁肽剂量为1.8 mg/d，而不是较低剂量的1.2 mg/d(NICE推荐使用)[15]。体重减轻方面，组与组之间(利拉鲁肽-3.24 kg对艾塞那肽-2.87 kg)效果类似。

3 利拉鲁肽在特殊肥胖患者中的应用效果数据

本组实验时间也为26周。利拉鲁肽再次给较高剂量为1.8 mg/d，而使用AT.LANTUS算法，设计平均甘精胰岛素剂量24 IU滴定甘精胰岛素，为了结果准确，使用安慰剂组进行对照。利拉鲁肽降低糖化血红蛋白明显高于甘精胰岛素(分别为1.33和1.09%，P=0.001 5)；利拉鲁肽与甘精胰岛素二者与安慰剂相比，显著降低糖化血红蛋白(P<0.000 1)[13]。FPG和PPG在两个治疗组中也得到了改善。患者接受利拉鲁肽治疗后，平均体重基线的变化为-1.8 kg，安慰剂组平均体重-0.4 kg(P=0.000 1)，接受甘精胰接岛素组体重-1.6 kg(P<0.000 1)[13]。LEAD-6试验中，利拉鲁肽的剂量为1.8 mg/d，平均甘精胰岛素剂量为24 IU被认为是最低的，与其他已发表的研究相比，这样低的甘精胰岛素的剂量可能是由于甘精胰岛素滴定使用的AT.LANTUS的算法，而不是更严格的对待目标的算法，该算法显示出更大的功效，糖化血红蛋白减少。

4 利拉鲁肽的临床安全性数据，包括低血糖发生率等

利拉鲁肽在试验中最常见的不良反应(Adverse events，AE)是胃肠道(gastrointestinal，GI)症状，特别是恶心，腹泻等[26]。NICE推荐的剂量(1.2 mg/d)，恶心率为10.5%～27.5%。在LEAD-Ⅴ研究中，使用高剂量即1.8 mg/d利拉鲁肽治疗的患者，恶心和腹泻发生率在13.9～10.0%，而甘精胰岛素治疗的患者分别为1.3%～1.3%[23]。在LEAD-Ⅵ试验中，比较1.8 mg/d利拉鲁肽、每日两次用10 μg艾塞那肽治疗，两组效果相当，而且利拉鲁肽恶心的持续性更低(治疗率比0.448，P<0.000 1)。除胃肠道症状外，有关急性胰腺炎和肾功能改变，已有报道[3]。

在整个利拉鲁肽III期临床试验计划中，利拉鲁肽治疗的轻微低血糖发生率为0.03%～1.9%，没有大的低血糖事件的报道[16]。LEAD-Ⅰ中有一名接受利拉鲁肽加上格列本脲联合治疗的患者导致了严重的低血糖，而利拉鲁肽治疗的患者比单独用罗格列酮治疗的患者低血糖比例小多了[9]。LEAD-Ⅴ研究，5名(2.2%)利拉鲁肽治疗的患者导致严重低血糖而甘精胰岛素治疗患者未发生[13]。二者出现轻微的低血糖的比例相似(27.4%对28.9%)。

5 基础胰岛素类与GLP-1类联合使用数据

研究表明，基础胰岛素类似物和GLP-1类似物在2型糖尿病患者的血糖控制中都发挥了关键作用。基础胰岛素类似物非常有效地降低空腹和总体血糖及体重，而GLP-1类似物也起重要作用[17]。2型糖尿病的最新研究进展意味着多元化的治疗策略，以维持血糖治疗目标。传统上，使用胰岛素控制血糖的治疗方案已经基本实现了降低FPG的目标，然后通过加入餐前胰岛素，更降低了PPG。然而，传统的胰岛素强化治疗使低血糖和体重增加产生的风险较高[18-20]。美国糖尿病协会的一项随机研究表明，地特胰岛素、二甲双胍和利拉鲁肽(1.8 mg/d)联合使用，使2型糖尿病患者大大减少低血糖发生率和降低体重[21]。从理论上讲，由于GLP-1类似物的治疗靶点是PPG，可以补充基础胰岛素对空腹血糖的调控而降低低血糖发生的风险并降低体重。

糖尿病的长期研究数据显示，糖尿病早期强化治疗可有效降低三酰甘油，减少相关并发症。然而，这些治疗都因为糖尿病的复杂病理生理因素及低血糖的发生率、体重的回复等所局限。这些复杂因素包括：2型糖尿病患者口服降糖效果不佳；严重肥胖者；易发生低血糖者及体重易回复者；胰岛素治疗个体差异等。GLP-1类似物恰好可承担其中的重要角色：相对于磺酰脲类、噻唑烷二酮类与胰岛素而言，可减低低血糖风险，而且不易使体重回复[22]。因此，在LEAD的系列数据基础上，NICE提出指导原则中日用利拉鲁肽1.8 mg剂量可能偏高，不能保持显著功效及安全性。

然而，GLP-1类似物有胃肠道副作用如恶心、呕吐等，尽管发生率不高，但胰岛素治疗不具有这些副作用。在注射用胰岛素与GLP-1治疗的初期，医生应密切关注病人的个体效果及改善三酰甘油与体重控制指标，特别对于那些难以治疗的特殊群体。而有特别严重血糖控制不佳的患者使用利拉鲁肽，可能比一般患者使用胰岛素的效果要好。证据显示，用胰岛素治疗的患者，在FPG与HbA1c之间存在密切联系，而使用利拉鲁肽则不存在。基础胰岛素降低FPG可能是最佳的选择[23]，特别对于最初的稳定快速降糖，然而利拉鲁肽能在三酰甘油的调控与极端肥胖者体重的控制上有更显著的优势[24]。许多研究报道提出了基础胰岛素-GLP-1类似物治疗组合，2011年10月FDA已经批准艾塞那肽和甘精胰岛素联合治疗[23-26]。这些研究表明，在改善糖化血红蛋白和PPG的组合方案一起减肥并没有实质性的增加低血糖风险[27-29]。虽然基础胰岛素/GLP-1组合是一个有吸引力的组合，但仍需要进一步的调查，未来的研究应评估基础胰岛素GLP-1类似物结合的最佳切入点。

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