重视肝硬化腹水及其并发症的防治研究

王宇明

·述评·

重视肝硬化腹水及其并发症的防治研究

王宇明

肝硬化；腹水；自发细菌性腹膜炎；白蛋白

腹水是肝硬化最常见的失代偿期表现，并标志着不良转归。而自发性细菌性腹膜炎（SBP）系致病菌经肠道、血液或淋巴系统引起的腹腔感染，是肝硬化腹水患者的一种常见而严重的并发症，也是导致患者死亡的常见原因。有关其防治一直是临床研究的热点和难点，涉及肝硬化腹水的防治、SBP的防治及白蛋白在肝硬化腹水中的应用等方面。

1　腹水防治新认识

2012年美国肝脏病研究协会（AASLD）肝硬化腹水指南[1]将腹水的治疗选择分为一线、二线及三线3个层次，其核心是一线治疗，包括病因治疗（如抗病毒治疗及戒酒等）、饮食限钠、利尿剂及进行肝移植评估等，同时建议对腹水患者慎用非甾体类抗炎药、作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的药物及β受体阻断剂。

目前研究认为，肝硬化患者血钠浓度与顽固性腹水、SBP、肝性脑病及肝肾综合征密切相关。其中，低钠血症可见于近半数失代偿期肝硬化，而低钠血症及水钠潴留又成为顽固性腹水的重要原因，故从源头上处理低钠血症是预防顽固性腹水的一个关键措施[2]。

长期以来，利尿是肝硬化腹水的主要处理方法，但常常存在不应答的问题，其原因包括肝硬化患者肾近曲小管的钠重吸收增加，而在亨利氏袢升段被阻止吸收的钠到达肾小管远端时，在醛固酮作用下被重吸收。此外，其他一些因素也会产生利尿剂抵抗，如肾血流量降低、低蛋白血症、蛋白尿、药物（如非甾体类抗炎药）作用等。普坦类药物作为一类精氨酸加压素V2受体阻滞剂，可通过选择性阻断集合管主细胞V2受体，促进自由水的排泄，这与传统的利尿剂不同，普坦类在健康人体不增加尿钠排出，且治疗时无需限水限盐，短期（1个月）治疗安全。目前，普坦类药物仅托伐普坦被批准用于肝硬化低钠血症，美国食品与药物管理局（FDA）和中国SFDA均批准用于治疗肝硬化低钠血症。我国2012年新版《肝衰竭诊治指南》[3]也明确提出托伐普坦已成为治疗低钠血症及顽固性腹水的新方法。

然而，2013年1月，美国FDA曾发布托伐普坦有潜在肝损伤风险的警告，建议患者用托伐普坦应不超过30日，且提示有潜在肝病的患者不应服用该药。其警告源于托伐普坦治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的临床试验[4]，该研究为期3年，纳入患者1 445例，其中有3个托伐普坦治疗患者ALT显著升高，并伴随具有临床意义的血清总胆红素升高。在ADPKD临床试验中，使用的托伐普坦的剂量为120 mg/d，远高于目前批准的低钠血症的推荐剂量15～60 mg/d。值得一提的是，在肝硬化临床试验与出现问题的AKPKD治疗完全不同，在肝硬化患者使用的剂量非常小，一般15 mg/d，有时只有7.5 mg/d，且均是短期用药，一般只有5～7 d，在有些患者甚至更短。短时间内用药导致药物性肝细胞损伤的可能性极小，特别是有些患者停药后ALT异常增高，可能与用药无关，极可能系由血容量变化所引起。这是因为终末期肝病患者的血容量变化不仅可导致肝损伤，也可导致急性肾损伤。故在临床上要注意控制患者的血容量变化，建议从小剂量开始，在肝功能特别差的患者应避免使用。同时，目前国内外关于托伐普坦用于肝硬化低钠血症的研究均提示短期（30 d以内）应用是安全有效的[5，6]。因此，尚不能全盘否定托伐普坦的临床治疗作用，更何况在临床实践中，一般病人也无须连续使用超过1个月。因此，结合我国国情，我们提出在肝衰竭低钠血症及顽固性腹水患者在应用托伐普坦时应注意以下几点：①选择合适的病人，评估利弊，合理规范应用，避免在严重肝衰竭及重度肝损伤的患者中使用；②使用托伐普坦时，同时继续其他基础治疗；③如有风险，可从小剂量开始，逐渐增加剂量；④用药中要注意控制患者的血容量变化，密切观察肝功能等变化。无独有偶，2013年8月22日日本已经通过了有关肝硬化水肿的苏麦卡（托伐普坦的惟一商品名）应用适应证，与我国学者的主流认识相一致。总之，托伐普坦在肝硬化腹水中的应用仍有待进一步临床研究，以不断总结经验。

2　SBP防治新认识

一旦发生SBP，将导致病情加重或恶化。如未经及时有效的治疗，病死率较高，故早期诊断、早期治疗将有助于降低病死率。由于SBP的临床表现缺乏特异性，多数患者起病隐匿，故积极主动寻找腹水感染的证据显得非常重要。腹腔穿刺行腹水常规检查是诊断SBP的基本依据，亦是早期诊断腹水感染的关键措施，在2010年欧洲肝脏研究学会（ESAL）指南[7]中也已明确指出同样的建议。

在临床实践中，腹水细菌培养阳性率不超过30%，且存在污染的可能性较大。腹水细菌培养阳性率不高的原因可能与腹水的抽取量、时机及标本处理等有关。根据我们的临床经验，有以下几点体会与大家分享[8]：第一是“晃”，腹水患者运动较少，细胞会沉积下来，因此我们在进行腹水穿刺前都会晃一晃患者的腹部，以达到混匀腹水的目的；第二是“快”，取得腹水后要尽快送检，否则放置时间过久，感染的腹水会发生凝固或污染，增加培养的难度；第三是“多”，应尽可能选择多项指标、多种方法来进行检验，这些方法包括白细胞酯酶、弹性蛋白酶、微阵列及PCR法等检测；第四是“宽”，对于高度怀疑SBP的患者，建议把诊断标准放得宽一点。其原因一是重症肝病患者免疫应答不足，致使炎症细胞渗出不足;二是这些患者常因出现SBP前已有明显的腹水，致使渗出的炎症细胞发生稀释现象。我科曾多次总结此类患者，发现非典型病例较多，故提出有关将腹水中性多核粒细胞（PMN）放宽至≥100×106/L的诊断意见。此外，对于厌氧菌培养的问题，目前技术上还存在一些局限性。因此，应该采取多种诊断技术和治疗手段来解决腹水感染的问题；第五是“长”，考虑到在慢性肝病基础上发生的SBP极易复发，以至于已形成一个专用名词叫难治性细菌性腹膜炎（refractory bacterial peritonitis），故提出适当延长治疗疗程，或采用降阶梯抗感染疗法处理。

值得注意的是，对于SBP患者，预防是关键。由于SBP与细菌易位有关，预防SBP是基于口服肠道不能吸收或吸收不良的抗生素来进行选择性肠道革兰阴性菌群的净化。诺氟沙星和复方新诺明作为一线预防用药得到推荐[9]。当然，预防性用药也存在一定的忧虑，即长期用药可诱导产生耐药，其次是发生二重感染（如真菌感染）。因此，预防性用药应局限于容易发生SBP或其他革兰阴性菌感染的患者。预测SBP发生的风险因素包括：①腹水白蛋白浓度低于10 g/L；②既往感染SBP病史；③出现并发症，如上消化道出血[10]；④腹水中蛋白质低的高血清胆红素和血小板下降。因此，对于肝硬化腹水患者须充分考虑以上所有风险因素，同时针对不同情况，如肝硬化合并上消化道出血、有无SBP病史等对应用抗生素预防的必要性进行有效的评估。

3　应用白蛋白的新认识

白蛋白具有结合多种分子的能力，维持血浆胶体渗透压是其最突出的特性。研究发现，白蛋白还具有抗氧化、免疫调节、止血、稳定血管内皮细胞及促进代谢等多种功能[11]。据此，目前提出一个新的概念，即“有效白蛋白浓度（effective albumin concentration）”，意为血浆白蛋白浓度并不能反映其功能[12]。

白蛋白维持胶体渗透压的能力可抵消有效动脉血容量的减少，从而改善血管收缩系统活化，进而改善组织器官灌注。一项随机非盲法验证表明[13]，长期输注白蛋白可提高患者的生存率，并减少腹水复发的风险，说明白蛋白在控制腹水形成的过程中也是有益的。同时，功能性白蛋白还可改善患者的内皮功能障碍，而作为一种抗氧化剂，白蛋白还可对抗氧化应激和保护多器官衰竭带来的损害。此外，白蛋白可促进宿主免疫功能，对抗细菌感染。SBP通常合并有全身炎症反应，即使腹水细菌被成功的消除，仍可触发肝脏和血液动力学功能恶化，继而进展为多器官衰竭。有报道，抗生素联合白蛋白较单一使用抗生素能显著提高抗生素的抗菌疗效。数个研究[14，15]及新近的一项荟萃分析[16]评估了在SBP过程中输注白蛋白的疗效。研究发现，给予白蛋白及抗生素，可减少肾衰竭的发生，并降低病死率。这一发现提示，对病情严重的肝硬化患者输注白蛋白会有更大的好处。实际上，这些研究已表明，输注白蛋白对肝硬化腹水患者肯定是受益的。

总之，对于肝硬化腹水患者，除了常规的病因治疗、饮食限钠、利尿剂及进行肝移植评估等外，普坦类药物如托伐普坦已成为肝硬化腹水治疗的一个新途径。SBP是肝硬化腹水的常见并发症。在高危人群中，早期明确诊断和及时处理可改善患者预后。白蛋白是一种具有多种生物学功能的蛋白质，更多的研究显示，白蛋白在肝硬化腹水患者中显示出较大的应用价值。

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（收稿：2014-05-14）

（校对：陈从新）

Preventionandtreatmentofascites anditscomplications in patients with livercirrhosis

Wang Yuming

Liver cirrhosis；Ascites；Spontaneous bacterial peritonitis；Albumin

’s address】Institute of Infectious Diseases,Southwest Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400038，China.E-mail：wym417@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.001

400083重庆市第三军医大学附属西南医院感染病研究所

王宇明，男，63岁。1968年12月参加工作，1982年8月入伍，1985年7月毕业于第三军医大学传染病学硕士专业，最后学历博士后。现任西南医院感染病专科医院教授，主任医师，医学博士后/博士生导师，2007年晋升为三级教授。从事医疗、教学、科研工作30余年，积累了丰富的临床经验，救治了大量危重疑难病人。先后承担国家重大专项课题3项、国家自然科学基金课题14项（含重点项目2项）、“863”项目2项、“973”项目1项、国家科技部“九五”重点攻关项目1项、全军高技术推广项目1项、全军“十五”项目1项。研究成果获国家专利10项，国家科技进步二等奖1项，重庆市科技进步一等奖1项，重庆市科技进步二等奖1项，军队科技进步二等奖7项，军队科技进步三等奖3项，军队医疗成果二等奖、三等奖各1项。先后培养了硕士生和博士生70余名、博士后3名；主编专著14部，参编专著31部，2010年主编全国八年制教材《感染病学》，以第一作者/通讯作者在国内外期刊上发表论文300余篇，包括Gastroenterology和Hepatology。任期内发表SCI论文39篇；被评为总后优秀党员、国务院教育委员会全国百名优秀博士生导师、总后优秀基层主官、总后优秀教师、全军、“八五”、“九五”、“十五”及“十一五”科技工作先进个人，获军队院校育才金奖、校教学名师等，荣立个人二等功1次、三等功2次。享受国家政府特殊津贴。现担任生物技术临床应用委员会及中国中西医结合学会传染病分会副主任委员、中华医学会感染病分会常务委员、中国医师协会感染病分会副会长、中华医学会感染病学分会病毒性肝炎学组组长、国家药典委员会委员、中华医学会预防接种异常反应专家鉴定指导委员会成员，为二十余家国内外著名杂志编委、常委编委或副主编。在病毒性肝炎病毒变异与宿主遗传性、病毒性肝炎慢性化及重症化基础与临床、生物人工肝等研究领域一直处于国内领先水平。E-mail：wym417@163.com