肝硬化并发门静脉血栓研究进展

臧立娜综述，邢慧慧，王嘉菲，李明娟，刘晓峰审校

·综述·

肝硬化并发门静脉血栓研究进展

臧立娜综述，邢慧慧，王嘉菲，李明娟，刘晓峰审校

肝硬化并发门静脉血栓（Portal vein thrombosis，PVT）将增加肝硬化并发症的发生率。由于PVT可与上消化道出血同时发生，增加了治疗的难度。PVT形成的主要原因是门静脉血流速度降低。目前，治疗PVT仍以药物为主，研究表明抗凝治疗并不增加消化道出血的风险，因此对于有适应症的患者，在食管胃静脉曲张经治疗消失后，应及时针对PVT进行治疗。部分脾动脉栓塞患者，在治疗后常规给予抗凝处理可减少门静脉血栓的发生。在治疗过程中，早期诊断、抗凝治疗的监测指标、肝素用量、预防复发方面仍有较多问题等待解决。

门静脉血栓；肝硬化；发病机制；治疗

门静脉血栓（Portal vein thrombosis，PVT）是指由于各种原因所致的门静脉和（或）其分支血栓的形成。PVT是肝硬化失代偿期患者的严重并发症，可影响肝硬化的预后，增加门脉高压并发症的发生率。在肝硬化患者消化道出血和PVT可同时并存，其中PVT发生的原因较为复杂。对PVT进行治疗可为患者带来较多益处，但因治疗时可增加消化道出血的风险等，临床上对其是否治疗存在较多争议，本文就肝硬化并发PVT的研究进展展开综述。

1 肝硬化患者PVT形成的机制

肝硬化患者发生PVT的病因尚不完全明确，可能与患者存在肝功能受损、全身血流动力学改变、手术等有关，PVT的形成是由多种因素共同导致的结果。

1.1 目前认为血流动力学改变是肝硬化患者形成PVT的主要因素，肝内假小叶形成，致门静脉血流受阻，门静脉压力升高，血流速度降低[1]。Zocco et al[2]研究表明，血流速度是PVT形成的独立危险因素。门静脉高压可促进PVT的形成，而PVT可加重门脉高压，增加其消化道出血、腹水等发生率，形成恶性循环。

1.2 肝脏功能不全，凝血与抗凝机制紊乱。肝脏参与合成的抗凝血酶Ⅲ、蛋白C等合成减少[3]。有研究发现[4,5]，D-二聚体是PVT形成的独立危险因素，这与肝脏清除tPA能力下降和纤溶蛋白抑制物合成减少有关。

1.3 由于肝硬化患者凝血机制紊乱及食管胃静脉曲张的存在等因素，肝硬化患者有出血倾向，并可发生出血事件，临床上对患者长期或者大量使用止血药物、输注血浆及凝血因子等治疗，可增加PVT形成的几率。

1.4 在行脾切除术治疗的患者中，PVT的发病率明显高于未行手术的患者，其原因主要有以下几个方面方面。

①在脾切除过程中，门静脉系统血管受损，可激活机体凝血机制；②术后门脉解剖结构破坏，门脉血流方向的改变，血流速度减慢；③脾静脉残端过长，在其盲端形成湍流，易形成血栓；④脾切除术后，原本受脾脏破坏的血小板数量急剧上升，且血小板膜蛋白（CD62P）因肝脏灭活减少及术中血管壁受损而激活[6]；⑤术中及术后止血药物的应用。

1.5 内镜下对食管胃静脉曲张的治疗因素可促使PVT的发生。既往有研究表示，内镜下硬化剂治疗食管胃静脉曲张后，硬化剂随血流进入门脉系统，可引起门静脉脉管炎，增加血栓发生率[7]。近期有研究表明[8]，内镜治疗后TFPI、凝血及纤溶指标均未发生变化。

1.6 基因及其他因素，肝硬化发生PVT的患者中，70%有遗传性或获得性的基因突变，包括凝血酶原基因、凝血因子基因等突变，导致血栓倾向[9]。有研究发现，凝血酶原基因G20210A突变在肝硬化患者形成PVT的过程中起主要作用[10]。肝癌可以形成门静脉癌栓，进一步减缓血流速度，且影响血流动力学，促进PVT形成。腹部感染如腹膜炎，可导致血管内皮损伤，引起PVT的发生。失血性休克或利尿的使用引起血容量不足，也可导致PVT。

2 肝硬化并发PVT的治疗

肝硬化患者PVT的形成，可促使肝功能恶化，增加门脉高压并发症的发生率，并能增加死亡率，及时治疗PVT是非常必要的。因肝硬化患者凝血机制紊乱、存在食管胃静脉曲张等因素，患者有一定的出血风险，目前并无指南明确推荐或反对肝硬化并PVT患者行抗凝治疗。为减少出血并发症，一般不推荐无症状的慢性血栓者常规抗凝治疗。

2.1 治疗适应症

肝硬化并PVT患者，若存在以下情况，应考虑对PVT进行治疗[11～13]：①急性或亚急性血栓；②血栓持续进展；③血栓进展至肠系膜上静脉的患者；④症状明显的患者；⑤等待肝移植的患者；⑥有高凝血基础疾病的患者。临床常见的治疗方法有药物、介入、手术治疗。

2.2 药物治疗

抗凝、溶栓等药物治疗是治疗PVT的基本方法。由于全身行溶栓治疗较抗凝治疗出血风险大，一般不推荐行溶栓治疗，抗凝治疗为PVT最常用的治疗方法。Senzolo et al[14]研究发现，在血栓诊断后14天内进行抗凝治疗效果较好，再通率可达70%，在诊断后6个月内进行抗凝治疗，再通率可达35%，而在10个月后抗凝，再通率则更低。Delgado et al[18]研究表明，开始抗凝时间越早，再通率越高，且在6月内未达到完全再通者，继续坚持抗凝治疗，亦有可能达到再通，因此建议在PVT诊断后早期进行抗凝治疗，未能达到再通者，可根据情况适当延长抗凝时间。现对肝硬化患者PVT抗凝持续时间，现仍无共识意见，但对于等待肝移植患者，为预防血栓复发，建议延长抗凝时间。

由于肝硬化患者存在出血倾向，有时即使抗凝治疗对患者有较多益处，为防止出血并发症发生，临床上仍不常规进行抗凝治疗，以致错过治疗最佳时机。但现多个研究[15，16]均表明，对食管胃静脉曲张进行药物及内镜下治疗使其消失后开始进行抗凝治疗的患者，并不增加出血率，相反，在未治疗PVT的患者中出血率更高。Senzolo et al[17]研究发现，抗凝组的出血率并不高于未抗凝组。Senzolo et al[14]另一项研究发现，在未治疗PVT的21例肝硬化患者中，5例发生了食管胃静脉曲张出血，而治疗PVT的35例患者中，仅有1例发生食管胃静脉曲张出血。Delgado et al[18]对抗凝治疗的安全性进行了评估，行抗凝治疗的55例肝硬化患者中，5例发生了与抗凝相关的出血事件，分析其出血的独立危险因素为血小板＜50×109/L。Bajaj et al[19]研究发现，在进行内镜下套扎治疗静脉曲张出血的同时，进行PVT抗凝治疗，并未见相关出血并发症。因目前仍缺乏大样本随机对照试验或循证医学证据证明抗凝不增加静脉曲张出血率，对肝硬化患者治疗前仍建议常规行内镜检查，明确有无食管胃静脉曲张，如果存在静脉曲张，可行内镜下治疗同时服用β-受体阻滞剂，至静脉曲张消失后开始抗凝治疗。

低分子肝素主要是通过与凝血酶Ⅲ结合而抑制凝血Ⅹa和Ⅱa因子的活性，达到抗凝效果，因其对抗因子Ⅱa活性作用较弱，因子Xa/Ⅱa活性比值明显增加，使其抗血栓作用与出血作用分离，保持了低分子肝素的抗血栓作用而降低了出血的风险，提高了其安全性[20]。华法林是通过拮抗维生素K的作用，使维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成减少，而发挥抗凝作用，剂量反应变异性大，且肝功能不全者维生素K依赖性凝血因子合成减少，对华法林的反应增强[21]。应用华法林可使MELD评分增加，从而影响预后。多项研究均表明，使用低分子肝素抗凝较华法林安全[16～18，22]。

2.3 行脾切除术患者PVT治疗

行脾切除术的患者PVT的发生率明显高于未手术者，因此行脾切除术者应积极预防PVT的发生。现多位学者建议脾切除术后行常规抗凝，且研究证实，术后常规抗凝是安全有效的[13，23]。为预防PVT的形成，①提倡原位脾切除术[24]，减少对组织及血管的损伤；②定期行影像学检查，尽早发现PVT；③术后常规抗凝治疗[25]，降低血液高凝状态，低分子肝素及华法林为较常用药物，抗凝期间，应监测INR，控制于2-3之间[26]。除全身应用药物外，仍有其他预防术后PVT的方法，如脾静脉或门静脉置管注射药物，牛秀峰等[27]报道，可在手术中放置脾静脉导管，术后应用低分子肝素溶液抗凝，但其有增加腹腔感染几率，增加患者痛苦等缺点。

2.4 等待肝移植患者PVT治疗

在等待肝移植的患者，现有大量资料证实，若存在PVT应进行抗凝治疗。研究表明[28，29]，在肝移植术后，由于PVT可增加MELD评分，从而降低了术后存活率。Paskonis et al[30]学者发现，PVT不仅降低肝移植术后存活率，亦可增加并发症的发生率，包括出血、腹水、肾功能衰竭等。Francoz et al研究表明[31]，等待肝移植患者中，每年新发PVT率为8%，术前进行抗凝治疗，再通率可达40%，提高了术后生存率及降低术后血栓再发率，并且抗凝治疗并未增加手术过程中的失血量，亦未延长手术时间。因此，在等待肝移植的患者中，建议多次进行影像学检查，以确定是否存在PVT[31]。若存在PVT可应用低分子肝素或者华法林进行抗凝治疗，治疗可持续至移植手术[32]，为防止术后PVT再发，建议术后应用低分子肝素或者华法林抗凝治疗，但是否需要长期应用，有待进一步研究证实。

2.5 介入及手术治疗

目前已有多种介入方法治疗PVT，但介入技术难度较高，费用较贵，可有感染、皮下血肿、腹腔出血等并发症，故应用时应严格掌握其适应症。急性或亚急性PVT、药物治疗疗效差或有用药禁忌、近期有消化道出血、无肠坏死穿孔的患者，可考虑行介入治疗。目前常用的介入方法有经颈静脉肝内门体分流术途径溶栓、经皮肝穿刺门静脉溶栓、经肠系膜上动脉溶栓等。

经颈静脉肝内门体分流术途径溶栓治疗的出血风险相对较小，可在短时间内达到再通[33]，但操作难度较高，基层医院不能普及，且门静脉分流后可增加肝性脑病等并发症的发生率。经皮肝穿刺门静脉溶栓治疗操作简单，成功率高，但出血风险相对较高[34]。经肠系膜上动脉灌注溶栓为间接溶栓治疗，溶栓药物随血流回流至门静脉以达溶栓目的，操作简单，安全性较好，但疗效易受血栓范围及闭塞程度影响[35]，当门静脉及其分支完全闭塞时，药物不能随血流进入血栓部位，血栓再通率较低。

手术治疗创伤大，并发症发生率高。对于高度怀疑或者确诊的由血栓导致肠坏死、肠穿孔、腹膜炎等患者，应积极进行手术治疗，减少肠坏死的范围。

3 存在的问题

3.1 抗凝时间PVT早期抗凝再通率较高，但PVT在无诱因且症状不明显的患者早期诊断较困难，以至于错过了最佳治疗时机，对于存在食管胃静脉曲张患者，首先应进行治疗静脉曲张，亦可错过血栓治疗的最佳时间。建议肝硬化患者定期复查彩超，不仅可以及时发现肝癌的发生，亦可及时发现PVT的形成。患者应积极进行食管胃静脉曲张的一级二级预防，既预防了消化道出血，又可在发现血栓时尽快治疗。

3.2 凝血监测应用华法林治疗时，多位学者建议INR维持在2-3之间，但肝硬化患者由于存在凝血机制障碍，其INR基础值较高，此时应如何通过INR监测疗效，有待进一步研究证实。应用低分子肝素时，推荐以抗Xa活性监测其用量，但肝素对Xa的抑制作用通过抑制抗凝血酶Ⅲ而间接性进行的，肝硬化患者由于抗凝血酶Ⅲ合成减少，可导致错误的低估抗Xa活性，而增加出血事件。且抗Xa活性监测价格昂贵，在基层医院难以普及，肝硬化患者应用低分子肝素时的监测指标，有待进一步研究。

3.3 用药剂量抗凝治疗时，肝素用量根据患者的体重进行计算，但肝硬化患者常出现腹水及水肿，此时若仍按体重计算用量，可增加出血事件的发生。腹水及水肿患者低分子肝素的精确用量应如何计算，有待进一步研究。

3.4 PVT复发在PVT治疗后再通的患者，停药后仍有一定的复发率，由于肝硬化患者有出血倾向，不适合长期口服抗凝药物预防复发，对此，除了定期行影像学检查及时发现PVT外，仍需要更好的解决方案。

4 展望

肝硬化患者若合并PVT，可增加患者的死亡率，并增加食管胃静脉曲张、上消化道出血、腹水等的发生率，对PVT进行治疗可使患者获益。肝硬化患者应定期行彩超检查，以尽早发现PVT。应积极进行静脉曲张的一级及二级预防，以便发生PVT时可尽早进行治疗。血小板＜50×109/L为抗凝治疗并发出血的危险因素，可补充血小板后开始抗凝。在脾切除术后应常规进行预防性抗凝治疗，减少血栓发生率。在等待肝移植患者中，若存在PVT应积极治疗，并适当延长治疗时间。但对肝硬化患者治疗PVT仍存在较多争议，治疗过程中仍有较多问题等待解决。

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（收稿：2013-11-20）

（校对：张骏飞）

Progress in portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis

Zang Lina，Liu Xiaofeng.Department of Gastroenterol-ogy，Military General Hospital，Jinan 250031，Shandong Province，China

The portal vein thrombosis（PVT）is a common complications in patients with liver cirrhosis.The upper gastrointestinal hemorrhage usually occurs in patients with PVT.The main mechanism of PVT formation is the reduction of portal vein blood flow velocity.At present，medicine selection is priority to the management of PVT.Studies have shown that anticoagulant therapy does not increase the risk of gastrointestinal bleeding，and it is recommended that the patients having the indications should be given anticoagulants for PVT.The routine anticoagulation can reduce the incidence of portal thrombosis in patients having partial splenic artery embolization.So far，many problems are still need to be solved in early diagnosis，monitoring indexes for anticoagulation，the dosage of heparin and prevention of recurrence in dealing with patients with PVT.

Portal vein thrombosis；Liver cirrhosis；Mechanism；Treatment

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.029

250031济南市济南军区总医院消化内科

臧立娜,女,27岁,硕士研究生。E-mail：zanglina2006@126.com

刘晓峰,E-mail：liuxf0531@126.com