帕罗西汀联合白脉软膏治疗慢性紧张型头痛的临床疗效

周昊，徐蕾，王暖，黄红莉

帕罗西汀联合白脉软膏治疗慢性紧张型头痛的临床疗效

周昊，徐蕾，王暖，黄红莉

目的：观察帕罗西汀联合白脉软膏治疗慢性紧张型头痛（CTH）的临床疗效。方法：CTH患者60例，随机分为给予帕罗西汀联合安慰剂软膏治疗的对照组和给予帕罗西汀联合白脉软膏治疗的观察组各30例，疗程8周。比较治疗前后患者外感受抑制实验（ESP）的第二潜伏期（ESP2）、时限及肌电频率、波幅变化，评价头痛程度、焦虑抑郁情绪及生活质量。结果：治疗后2组EPS2潜伏期明显缩短，时限明显延长（＜0.05），观察组较对照组更明显（＜0.05）。对照组肌电频率和波幅改变不明显（＞0.05），观察组肌电频率和波幅明显降低（＜0.05）。2组头痛程度、焦虑抑郁情绪评分明显低于治疗前，生活质量评分明显高于治疗前（＜0.05），观察组较对照组更明显（＜0.05）。结论：帕罗西汀联合白脉软膏治疗CTH疗效优于单用帕罗西汀。

帕罗西汀；白脉软膏；慢性紧张型头痛

紧张型头痛（tension-type headache，TH）是各类头痛中最常见的一种，尤其慢性紧张型头痛（chronic tension-type headache，CTH）明显影响患者的工作效率和生活质量。其病因及病理生理机制尚未完全阐明，可能与中枢调节机制异常、心理因素、颅周肌肉张力增高等多种因素有关。本研究联合应用帕罗西汀与白脉软膏治疗CTH，取得满意效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年1～8月在我科门诊及住院的CTH患者60例，男29例，女31例；年龄18～70岁。纳入标准：符合2004年《国际头痛学会分类修订版（ICHD2Ⅱ）》的诊断标准[1]；6个月内平均头痛天数>180 d/年（>15 d/月）；头痛持续30 min至7 d；头痛至少具有下列特征中的2项：性质为压迫和/或紧束感（非搏动性）；强度为轻或中度；两侧性；行走楼梯或类似日常活动头痛不加重；无恶心或呕吐，可有畏光或畏声。排除颅内器质性疾病引起的头痛、慢性颅脑外伤后遗症、低颅压性头痛、高血压性头痛、药物性头痛及其他特定的头痛综合征或脑神经痛，用过抗焦虑抑郁药，过敏体质及孕妇及哺乳期妇女。所有患者采用随机数字表法分为2组各30例：①对照组，男14例，女16例；年龄（33.8±6.6）岁；病程（5.6±2.2）年；阳性家族史 2例；收缩压（116± 10）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压（78±6）mmHg；心率（74±9）次/分；②观察组，男15例，女15例；年龄（35.4±6.3）岁；病程（5.4±2.6）年；阳性家族史3例；收缩压（118±12）mmHg，舒张压（76±7）mmHg；心率（72±10）次/分。2组一般资料比较差异无统计学意义（＞0.05）。本研究经医院伦理委员会通过，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗 对照组给予帕罗西汀（中美天津史克制药有限公司生产，规格20 mg/片，注册证号：H10950043），每次20 mg，每早晨服1次，连服8周，同时每日外用安慰剂软膏（不含有药物成分的基质软膏，由西藏奇正藏药股份有限公司提供，规格20 g/支)。观察组在给予帕罗西汀基础上（用法同对照组），每日外用白脉软膏（由西藏奇正藏药股份有限公司生产，规格20 g/支，国药准字：Z20043178）。安慰剂软膏及白脉软膏外用部位均为双侧额颞部、枕颈部，每次3 g，每日3次。

1.2.2 外感受抑制实验（exteroceptive supperssion period，ESP） 的第二潜伏期（ESP2）、时限测定 检测仪器为Keypoint肌电图仪，所有电极均采用直径1 cm的AgCl表面电极，治疗前后各测定1次。受试者仰卧、闭目、放松，记录电极置于颞肌肌腹饱满处，刺激电极置于同侧口角处，参考电极置于颧骨弓处，地线置于前额中部，刺激在大力咬合时给予，刺激强度20 mA，刺激频率为单一刺激2 Hz，在肌电图可显示刺激伪迹后两段波幅和频率都明显下降的ESP，较晚的为ESP2。以20%运动单位电位（motor unit potentials，MUP）为标准，界定各个ESP的起点和终点，即波幅降低至<20%MUP波幅标志ESP开始，当波幅≥20%MUP波幅时标志ESP结束。自各个ESP的起点之间为ESP潜伏期。检测ESP2的潜伏期及时限。

1.2.3 肌电频率、波幅测定 采用Keypoint肌电图仪于治疗前后各测定1次。患者放松侧卧，检测部位为双侧颞肌、斜方肌及头夹肌，针电极取肌肉张力较高、压痛明显处进针，测定肌电频率、波幅。

1.2.4 头痛程度及焦虑抑郁、生活质量评分 治疗前后采用疼痛数字量表（numeriai rating scale，NRS）对头痛状况进行评分，采用汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）、焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）、抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）对心理状态进行评估，采用生活质量核心量表（quality of life questionnaires，QLQ-C30）评估生活质量，包括躯体功能、心理功能、社会功能、认知功能和总体生活质量。

1.3 统计学处理

应用SPSS 14.0统计软件进行数据处理，计量资料以（±s）表示，计数资料比较采用秩和检验，组内及组间比较采用检验，＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后ESP2潜伏期、时限比较

表1 2组治疗前后ESP2潜伏期、时限及肌电频率、波幅比较（±s）

注：与治疗前比较，①＜0.05；与对照组比较，②＜0.05

组别 例数 EPS2 颞肌 颈肌潜伏期/ms 时限/ms 频率/Hz 波幅/μV 频率/Hz 波幅/μV对照组 30治疗前 64.80±3.16 23.44±4.84 8.7±1.6 288±76 7.8±1.4 368±94治疗后 59.56±2.75① 20.23±3.85① 8.6±1.5 283±78 7.6±1.3 364±92观察组 30治疗前 64.71±3.22 23.63±4.02 8.6±1.5 282±78 7.7±1.3 362±90治疗后 54.62±2.01①② 18.67±2.89①② 6.1±1.1①② 224±37①② 5.2±0.8①② 302±53①②

2.2 治疗前后肌电频率、波幅比较

2.3 治疗前后头痛程度及焦虑抑郁评分比较

2.4 治疗前后生活质量评分

3 讨论

研究显示TH的终身发病率为79%[2]，其中3%为CTH。CTH是最易被忽略、最难治的头痛，是TH中疼痛程度剧烈、治疗周期长，且最易反复的一种类型，目前临床治疗多在非甾体类抗炎药物、抗抑郁焦虑对症治疗的基础上给予理疗、按摩、心理疏导等[3]，但效果均不理想。近年来，研究表明CTH的发病常与中枢调节障碍、神经递质紊乱、颅周肌肉紧张度增高、心理因素等有关，是中枢机制和外周机制相混合，且不同个体发病机制也不同[4]。针对这一发病机制，笔者考虑，只有使用多种不同作用机制的药物联合治疗效果方更理想。

中枢调节机制异常观点认为，中枢感受痛觉抑制能力减退可引起CTH。ESP被认为是目前研究CTH中枢调控机制的客观标准方法[5]。ESP具有两个抑制期，即 ESP1（产生于刺激后10～20 ms）和ESP2（产生于刺激后45～55 ms），二者由不同的脑干抑制性中间神经元传递。研究证实CTH的ESP1潜伏期和时限较正常对照组比较无明显差异，ESP2的潜伏期较对照组延长，时限缩短[6]。Wang等[7]认为ESP2可用于CTH的诊断。动物实验显示，强刺激诱导边缘系统功能紊乱会出现疼痛，因而边缘系统被认为是中枢性疼痛控制系统[8]。一般认为，ESP2潜伏期延长、时限缩短是抑制性中间神经元兴奋性降低或过度抑制，导致边缘系统发放的神经冲动传导不良或被阻断的结果，客观反映中枢性疼痛调节机制异常[9]。ESP2受脑干5-羟色胺（5-hydroxytryp tamine，5-HT)活性调节，持续心理压力可激活痛觉相关第二信使系统，引起脑干5-HT水平下降等一系列生化改变，从而干扰中枢感觉调节系统对伤害性刺激的传递、加工、整合，激发中枢的伤害性痛觉敏化，致使中枢痛觉抑制能力减退。同时，5-HT水平降低亦可导致脊髓后角和（或）三叉神经核水平及脊髓上神经中枢参与对肌筋膜伤害性刺激调节的一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）活性上调，而NOS的活性上调又可导致CTH患者中枢的致敏，使之对伤害性疼痛的敏感性增加[10]。另外，5-HT等神经递质的紊乱，又是导致焦虑、抑郁的原因，焦虑、抑郁与CTH的发作呈正相关[11]。

表2 2组治疗前后头痛程度及焦虑抑郁情绪评分比较（±s）

注：与治疗前比较，①＜0.05；与对照组比较，②＜0.05

组别 例数 NRS HAMA HAMD SAS SDS对照组 30治疗前 4.6±0.8 23.5±3.4 24.4±3.1 65.6±6.8 68.2±7.2治疗后 2.8±0.4① 16.8±1.5① 18.6±2.4① 56.8±6.0① 47.5±4.8①观察组 30治疗前 4.7±0.8 23.6±3.5 24.6±3.2 65.2±6.4 67.9±7.4治疗后 1.2±0.3①② 13.4±1.8①② 14.1±2.2①② 44.3±5.8①② 58.6±5.2①②

表3 2组治疗前后生活质量评分（±s）

注：与治疗前比较，①＜0.05；与对照组比较，②＜0.05

组别 例数 躯体功能 心理功能 社会功能 认知功能 总体生活质量对照组 30治疗前 58.2±5.5 45.3±5.8 48.4±4.1 49.3±4.8 68.2±6.2治疗后 64.2±6.4① 50.2±4.5① 53.2±4.5① 53.8±5.2① 74.5±6.8①观察组 30治疗前 58.4±5.2 45.6±5.6 48.2±4.3 49.4±4.9 67.9±6.1治疗后 75.2±8.8①② 58.8±5.2①② 59.4±3.2①② 58.3±5.8①② 82.6±7.2①②

帕罗西汀为选择性5-HT再摄取抑制剂，通过提高5-HT水平，使脑干网状上行系统反馈至大脑边缘系统的信息增强，边缘系统调整自身兴奋敏感状态，并对传入的疼痛信号发放抑制性神经冲动，经脑干网状下行系统的抑制性中间神经元传出至效应器，提高疼痛阈值[12]。还可通过其抗焦虑、抑郁作用，抑制痛觉相关第二信使系统的激活，并对此系统激活后导致的脑干5-HT水平下降起到负反馈作用，以维持中枢5-HT水平不致过低，阻断焦虑抑郁→疼痛→焦虑抑郁的恶性循环而改善头痛。本研究显示，对照组与治疗前比较，EPS2的潜伏期缩短，时限延长，头痛程度及焦虑抑郁评分低于治疗前，生活质量评分高于治疗前（＜0.05），提示帕罗西汀能通过调节5-HT水平以纠正由此产生的CTH中枢调节机制异常，明显减轻患者症状。肌电频率和波幅检测客观反映局部肌肉的紧张程度，对照组肌电频率和波幅改变不明显（＞0.05），说明帕罗西汀对颅周肌肉紧张无改善。

CTH为多因素发病，患者常存在明显的颅周肌肉紧张和肌肉压痛。临床研究发现，这种颅周肌肉触痛常先于头痛发生，它由皮质水平的一种疼痛感知过度调节而产生，是导致头痛的原因[13]。颅周肌的活动增加或肌筋膜神经递质的释放导致颅周肌上伤害性感受器发生短暂和可逆性致敏，持续地外周致敏能导致三叉神经核中的二级疼痛伤害性感觉神经元的敏化，影响中枢对外周的调节，从而导致CTH[14]。另外，Harden等[15]指出颅周肌肉异常收缩可使局部供血减少，代谢产物不能清除，刺激末梢引起疼痛。针对这一发病机制，笔者考虑在帕罗西汀治疗的基础上，联合应用具有降低局部肌肉张力及抗炎效果的药物可能会使疗效更明显。传统藏医认为，CTH为瘟毒热邪、风能紊乱，导致“隆”、“赤巴”、“培根”三因失去平衡，损伤经络所致。治疗宜开窍、通络、止痛，恢复三因平衡。白脉软膏由著名藏医药学家贡曼贡确班达根据传统藏医药学理论，秉承经典巨著《四部医典》及诸多藏医药学秘籍专著之精髓研制，由姜黄、肉豆蔻、甘松、阳起石、甘草、人工麝香、干姜、藏茴香、臧菖蒲、花椒、碱花等组成，功效开窍通络，解痉止痛。外用后能降低肌张力、松弛颅周肌肉，从而解除对颅周肌肉的感觉神经纤维的压迫，减少痛觉冲动的传导；同时，通过解除对分布于颅周肌肉的血管压迫，改善肌肉血供，减少局部代谢产物生成，减轻其对感觉神经的刺激，由此缓解疼痛[16]。还有研究认为，白脉软膏可通过抑制炎性介质的释放，抑制神经源性炎症，缓解疼痛[17]。白脉软膏采用经皮给药，具有以下优点：无肝脏相关效应；血药浓度及生理效应恒定，增强疗效；延长药物作用时间，减少用药次数，减少个体间及个体内差异。本研究显示，与对照组比较，观察组治疗后肌电频率和波幅明显降低，提示患者加用白脉软膏后颅周肌肉紧张状况改善，潜伏期延长及时限缩短较对照组更明显，头痛程度及焦虑抑郁评分、生活质量评分改善更明显（＜0.05），说明白脉软膏与帕罗西汀联合应用，较单一应用帕罗西汀可更进一步改善症状，这也充分支持Fumal等[18]提出的综合治疗优于单一治疗的观点。

本研究显示，应用帕罗西汀联合白脉软膏治疗CTH效果良好，白脉软膏显示良好的缓解肌肉紧张等作用，为临床治疗CTH提供一种新选择。

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（本文编辑：王晶）

Clinical Effect of Paroxetine Combined with Baimai Recipe on the Treatment of Patients with Chronic Tension-type Headache

Objective:To observe the clinical effect of Paroxetine combined with baimai recipe on the treatment of chronic tension-type headache(CTH).Methods:Sixty CTH patients were randomly divided into observation group treated with Paroxetine combined with baimai recipe and control group treated with Paroxetine combined with placebo recipe(n=30)with the course of treatment of 8 weeks.The second latency(ESP2),time limit,electromyogram frequency and amplitude variation of exteroceptive suppression experiment(ESP)in patients before and after treatment were measured.The emotion and quality of life of headache severity,anxiety and depression were evaluated.Results:The patients in the two groups presented significantly decreased EPS2 latency and prolonged time limit after treatment compared with those before treatment(<0.05).The electromyogram frequency and amplitude had no obvious change in control group,which showed obvious reduction in observation group.The headache degree and anxiety and depression score was significantly lower and the quality of life score was significantly higher than those before treatment(<0.05).After the treatment,the ESP2 latency and time limit in the observation group were shorter than the control group (<0.05).The headache degree and anxiety and depression score was significantly lower in the observation group than that of the control group (<0.05).The quality of life score was significantly higher in the observation group than that in the control group(<0.05).Conclusion:The clinical effect of Paroxetine combined with baimai was better than that using a single Paroxetine in the treatment of CTH.

Paroxetine;baimai recipe;chronic tension-type headache

R741;R741.05

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.06.011

江苏省徐州市第一人民医院神经内科江苏徐州221002

2014-09-04

徐蕾xzapple999@163. com